معلومة

هل تمتلك أي أنواع غير بشرية مناعة فعالة ضد الإيبولا؟

هل تمتلك أي أنواع غير بشرية مناعة فعالة ضد الإيبولا؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد قرأت أن الإيبولا قاتل فعال للإنسان لأنه يمتلك القدرة على مقاطعة الخلايا المتغصنة من تصنيع البروتينات التي تتسبب في تدمير الجهاز المناعي للخلايا المتغصنة عند إصابتها. هل يوجد لدى أي نوع حيواني آخر أنواع مختلفة من الخلايا التغصنية التي لا تنقطع بسبب الإيبولا؟


في حين أن بعض الرئيسيات الأخرى على الأقل مشتبه بها للإيبولا ، يبدو أن الخنازير محصنة. من صحيفة حقائق منظمة الصحة العالمية بشأن الإيبولا (1):

على الرغم من أن الرئيسيات غير البشرية كانت مصدرًا للعدوى للإنسان ، إلا أنه لا يُعتقد أنها المستودع بل مضيف عرضي مثل البشر. منذ عام 1994 ، لوحظ تفشي فيروس إيبولا من أنواع EBOV و TAFV في الشمبانزي والغوريلا.

تسبب RESTV في تفشي مرض فيروس الإيبولا الحاد في قرود المكاك (Macaca fascicularis) المستزرعة في الفلبين واكتشافها في القرود المستوردة إلى الولايات المتحدة في 1989 و 1990 و 1996 ، وفي القرود المستوردة إلى إيطاليا من الفلبين في عام 1992.

منذ عام 2008 ، تم اكتشاف فيروسات RESTV خلال عدة فاشيات لمرض مميت في الخنازير في جمهورية الصين الشعبية والفلبين. تم الإبلاغ عن عدوى عديمة الأعراض في الخنازير وأظهرت اللقاحات التجريبية أن RESTV لا يمكن أن تسبب المرض في الخنازير.


مرض فيروس الإيبولا

يسبب فيروس الإيبولا مرضًا حادًا وخطيرًا غالبًا ما يكون قاتلًا إذا لم يتم علاجه. ظهر مرض فيروس الإيبولا لأول مرة في عام 1976 في حالتين متزامنتين ، واحدة في نزارا بجنوب السودان ، والأخرى في يامبوكو ، جمهورية الكونغو الديمقراطية. وقد حدث هذا الأخير في قرية بالقرب من نهر إيبولا ، ومنه أخذ المرض اسمه.

كان اندلاع 2014 & ndash2016 في غرب إفريقيا أكبر تفشي لمرض إيبولا منذ اكتشاف الفيروس لأول مرة في عام 1976. بدأ تفشي المرض في غينيا ثم انتقل عبر الحدود البرية إلى سيراليون وليبيريا.

تضم عائلة الفيروسات Filoviridae ثلاثة أجناس: Cuevavirus و Marburgvirus و Ebolavirus. ضمن جنس Ebolavirus ، تم تحديد ستة أنواع: زائير ، بونديبوغيو ، السودان ، غابة تا وإيومل ، ريستون وبومبالي.


علاج الإيبولا عقدين من الزمن في طور التكوين

متطوع يتمتع بصحة جيدة يتلقى حقنة IV من علاج تجريبي للإيبولا كجزء من المرحلة الأولى من التجربة السريرية التي أجريت في المركز الطبي للمعاهد الوطنية للصحة. تم تكريم نانسي سوليفان ، باحثة أولى في IRP مؤخرًا لقيادتها تطوير هذا العلاج ، وهو أحد العلاجات الفعالة الأولى للإيبولا.

قبل أربعة وعشرين عامًا من بدء انتشار فيروس كورونا الجديد في ووهان بالصين ، انتشر تفشي فيروس قاتل آخر في مدينة كيكويت فيما يعرف الآن بجمهورية الكونغو الديمقراطية. بين يناير وأغسطس من عام 1995 ، يُعتقد أن 316 شخصًا أصيبوا بفيروس إيبولا ، وتوفي 252 منهم. 1 بعد أكثر من عقد من الزمان ، قام فريق من علماء الأمراض المعدية في المعاهد الوطنية للصحة بتعقب أحد الناجين واستخدام عينة من دم الفرد لإنتاج واحدة من أولى العلاجات الفعالة للإيبولا.

في الربيع الماضي ، تم تعيين باحثة أولى في IRP نانسي ج.سوليفان ، دكتوراه ، ورئيس قسم أبحاث الدفاع البيولوجي في مركز أبحاث اللقاحات التابع للمعاهد الوطنية للصحة (VRC) ، في التصفيات النهائية لميداليات صموئيل جيه هيمان لعام 2020 لخدمة أمريكا. في قيادة تطوير هذا العلاج ، الذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء في ديسمبر. تعتبر الجوائز "أوسكار الخدمة الحكومية" تقديراً للإنجازات البارزة للموظفين الفيدراليين مثل الدكتور سوليفان.

يقول الدكتور سوليفان: "أعتقد أنه من المهم أن يرى الناس أن العمل الذي يتم إنجازه في المعاهد الوطنية للصحة مفيد للصحة العامة في الولايات المتحدة وخارجها". "إن مثل هذه الجوائز هي حقًا إحدى الطرق الوحيدة التي يرى الناس بها العمل الذي تقوم به المعاهد الوطنية للصحة."

في نفس الوقت الذي كان يعمل فيه المتخصصون الطبيون من جميع أنحاء العالم لاحتواء الإيبولا في كيكويت ، كانت الدكتورة سوليفان تقوم بأبحاث التخرج عن فيروس نقص المناعة البشرية. على وجه التحديد ، كانت تدرس كيف يرتبط البروتين الموجود على سطح الفيروس ببروتين "مستقبل" خارج الخلية من أجل إصابته ، مما يؤدي في النهاية إلى تحويل الخلية إلى مصنع لإنتاج المزيد من الفيروس.

يشرح الدكتور سوليفان قائلاً: "عندما نفكر في تطوير علاجات أو لقاحات للفيروسات ، فإن عملية الارتباط هذه عملية جيدة لمنعها". "إنها الخطوة الأولى للعدوى ، وإذا تمكنت من منع هذه الخطوة ، فلديك فرصة جيدة جدًا لمنع الفيروس."

بعد الانتهاء من أطروحة التخرج ، ركزت الدكتورة سوليفان على دراسة الإيبولا لأن البروتين الذي يساعدها على إصابة الخلايا يبدو ويتصرف بشكل مشابه للبروتين المماثل الموجود على فيروس نقص المناعة البشرية. بصفتها زميلة ما بعد الدكتوراه ، ساعدت في تطوير أول لقاح قادر على حماية الرئيسيات غير البشرية من الإيبولا. ساعد هذا الإنجاز في إرساء الأساس لدراسات لقاحات أخرى ، بما في ذلك إنشاء لقاح إيبولا لشركة الأدوية Merck ، والذي أصبح الأول من نوعه الذي يحصل على موافقة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في ديسمبر 2019.

يصيب فيروس الإيبولا (الأخضر) مجموعة واسعة من الخلايا في جميع أنحاء الجسم ، وغالبًا ما يؤدي إلى عواقب مميتة.

عندما بدأت معملها الخاص في المعاهد الوطنية للصحة ، بدأت الدكتورة سوليفان في تطبيق معرفتها بالاستجابات المناعية التي يسببها اللقاح لتطوير العلاجات. تُعد هذه الجهود مكمِّلات حاسمة لأبحاث اللقاحات لأن اللقاحات لا تضمن المناعة ولن يتم تطعيم كل فرد معرض للخطر. سعى الدكتور سوليفان على وجه التحديد إلى تطوير علاج يعتمد على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، وهي نسخ مختبرة من جزيئات الأجسام المضادة التي ينتجها الجهاز المناعي بشكل طبيعي لإبطال الفيروس. كانت أبحاثها السابقة حول لقاحات الإيبولا قابلة للتطبيق بشكل مباشر على هذا المسعى ، لأن اللقاحات تعمل عن طريق تحفيز جهاز المناعة لإنتاج الأجسام المضادة. علاوة على ذلك ، أعطاها هذا العمل نظرة ثاقبة للسمات التي يحتاجها الجسم المضاد لتحييد الإيبولا.

كان هذا الفهم أكثر أهمية لأن الإيبولا هو فيروس ماكر بشكل خاص. لسبب واحد ، فإن البروتين الذي يستخدمه فيروس إيبولا لإصابة الخلايا له "غطاء" وقائي يساعد على حمايته من جهاز المناعة في الجسم - وإذا لم يتمكن الجهاز المناعي من اكتشاف شيء ما ، فلن يتمكن من تكوين أجسام مضادة ضده. بالإضافة إلى ذلك ، فإن المستقبل الخلوي الذي يستخدمه فيروس الإيبولا لتسهيل العدوى يقع في أعماق الخلية ، مما يجعل من الصعب حجبه بالأجسام المضادة التي تنتشر خارج الخلية. ومع ذلك ، فإن ما يحبط تلك الأجسام المضادة يفشل في إيقاف الإيبولا. في حيلة ذكية في علم الأحياء ، بمجرد دخول الفيروس إلى الخلية ، يستخدم الفيروس الإنزيمات الهضمية الخاصة بالخلية لمضغ الغطاء الواقي ، للكشف عن البروتين الفيروسي الذي يرتبط بمستقبل الخلية ويبدأ عملية العدوى.

يوضح الدكتور سوليفان: "سيكون هناك الكثير من الأجسام المضادة التي ترتبط بهذا الغطاء لأن الغطاء موجود على السطح الخارجي للفيروس ، ولكن هذه الأجسام المضادة تكون عديمة الفائدة بمجرد مضغ هذا الغطاء". "لذا كان أحد أسئلتنا الأولى هو ما إذا كان بإمكاننا حتى العثور على جسم مضاد يرتبط بالفيروس عندما يكون الغطاء قيد التشغيل ، ويظل مرتبطًا مع دخول الفيروس إلى الخلية ، ويبقى مقيّدًا لأن إنزيمات الخلية تمضغ الغطاء ، ثم يسد المستقبل ربط."

صورة مقربة لفيروس الإيبولا. رصيد الصورة: المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC)

للعثور على مثل هذا الجسم المضاد ، قام فريق الدكتور سوليفان بفحص العديد من الأجسام المضادة المعزولة من دم مريض نجا من تفشي فيروس إيبولا عام 1995 في كيكويت. افترض الباحثون أن الشخص الذي تغلب على الفيروس ربما يكون قد قاومه بمساعدة جسم مضاد بالميزات التي كان الدكتور سوليفان يبحث عنها - وهو جسم مضاد قد تظل الخلايا المناعية للناجين قادرة على إنتاجه بعد 20 عامًا. في هذا المسعى ، عادت تجربتها في دراسة استجابة الجهاز المناعي للإيبولا ثمارها مرة أخرى.

تقول: "هذا هو المكان الذي كان فيه العلم الأساسي مهمًا للغاية". "لقد كان يدرس تلك التفاعلات الجزيئية بين الفيروس والجهاز المناعي لسنوات عديدة ، وهو ما سمح لنا بتحديد الطرق التي يجب استخدامها لتحديد الجسم المضاد الذي كنا نبحث عنه."

حددت التقنيات المتخصصة التي استخدمها فريق الدكتور سوليفان الجسم المضاد ، المسمى mAb114 ، والذي كان فعالًا للغاية في منع فيروس إيبولا من إصابة الخلايا المعزولة في الاختبارات المعملية. علاوة على ذلك ، قام mAb114 بحماية قرود المكاك من عدوى الإيبولا ، حتى عندما تم إعطاؤه في وقت متأخر بعد خمسة أيام من تعرض الحيوانات للفيروس. 2

تقدم الدكتورة سوليفان بحثها في محاضرة في المعاهد الوطنية للصحة.

جاء هذا العمل ، الذي نُشر في عام 2016 ، في وقت مهم بشكل خاص لأبحاث الإيبولا. كان الاختراق محصوراً بين تفشي فيروس إيبولا في غرب إفريقيا في عامي 2014 و 2015 وآخر في جمهورية الكونغو الديمقراطية (DRC) بدأ في عام 2018. وبالتالي ، بمجرد أن ثبت أن mAb114 فعال في الرئيسيات غير البشرية ، قامت المعاهد الوطنية للصحة والدكتور. انتقل زملاء سوليفان في المعهد الوطني للبحوث الحيوية (INRB) ، وهو منظمة أبحاث طبية في جمهورية الكونغو الديمقراطية ، سريعًا إلى التجارب البشرية. في مركز NIH السريري ، قاد Martin Gaudinski ، MD ، وجولي Ledgerwood ، D.O ، كبير المسؤولين الطبيين في VRC ، المرحلة الأولى من التجربة السريرية التي فحصت سلامة mAb114 في مجموعة صغيرة من البالغين الأصحاء. 3 بعد ذلك ، بعد أن ثبت أن العلاج آمن ، عمل علماء من قسم الأبحاث السريرية في المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية (NIAID) التابع للمعاهد الوطنية للصحة مع منظمة الصحة العالمية و INRB في تجربة سريرية قارنت تأثيرات mAb114 بثلاثة آخرين علاجات الإيبولا الاستقصائية في المرضى في جمهورية الكونغو الديمقراطية. وجدت التجربة في النهاية أن mAb114 وعلاج آخر بالأجسام المضادة أحادية النسيلة المصنعة من قبل شركة Regeneron Pharmaceuticals قلل بشكل كبير من معدل الوفيات بين المرضى الذين تلقوها. 4

أثناء اختبار mAb114 في جمهورية الكونغو الديمقراطية ، رخصته المعاهد الوطنية للصحة لـ Ridgeback Biotherapeutics ، والتي تقدمت لاحقًا بطلب للحصول على موافقة إدارة الغذاء والدواء على العلاج - الآن تحت اسم Ebanga. استنادًا جزئيًا إلى نتائج تلك التجربة السريرية ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على كلاً من العلاج بالأجسام المضادة أحادية النسيلة من ريجينيرون وإيبانجا في أكتوبر وديسمبر 2020 ، على التوالي ، مما يجعلها العلاج الأول - والوحيد - الفعال المضاد للفيروسات للإيبولا.

سوليفان (أقصى اليمين) تقدم للرئيس باراك أوباما جولة في مختبرها في ديسمبر 2014. وانضم إليهما الدكتور أنتوني فوسي ، مدير المعهد الوطني للحساسية والأمراض المعدية التابع للمعاهد الوطنية للصحة (أقصى اليسار) ، ووزارة الصحة ووزيرة الخدمات الإنسانية سيلفيا بورويل (الثانية من اليسار).

تسارع الدكتورة سوليفان إلى مشاركة الفضل في جعل الإيبولا قابلاً للعلاج لأول مرة مع قائمة طويلة من الزملاء والعلماء في IRP خارج المعاهد الوطنية للصحة ، بما في ذلك متدربيها نائب مدير VRC بارني جراهام ، العضو المنتدب لمجموعة الدكتور ليدجيروود في التجارب السريرية لـ VRC البرنامج فريق الدكتور جيسون غال في برنامج إنتاج اللقاحات في VRC ومختبر مدير VRC جون ماسكولا ، العضو المنتدب بعيدًا عن هذا العمل الجماعي المكثف ، لكنها تدرك أيضًا أهمية دعم المعاهد الوطنية للصحة للبحوث الأساسية التي مكنتها من العثور على mAb114 في الأول بالإضافة إلى الموارد الفريدة التي يوفرها IRP للعديد من علمائها.

تشرح قائلة: "من خمسة عشر إلى عشرين عامًا من البحث الأساسي ذهبت إلى قدرتي على العثور على النوع الصحيح من الأجسام المضادة". "هذا البحث الأساسي بالغ الأهمية. إذا خرجت وتحدثت إلى شخص غير علماء وأخبرتهم ، "تدرس المعاهد الوطنية للصحة التفاعل بين بروتين سطح بروتين إيبولا GP وربط مستقبل NPC-1" ، فسيتثاءب معظم الناس ويسألون لماذا تهدر أموال دافعي الضرائب في القيام بهذا النوع. من العمل. نحن محظوظون لأننا في المعاهد الوطنية للصحة قادرون على ترجمة هذه النتائج إلى لقاحات وعلاجات ".

ستستمر هذه الخبرة في أن تؤتي ثمارها في المستقبل ، حيث يواصل علماء IRP متابعة البحث الذي سيكون حاسمًا لمكافحة مجموعة واسعة من الأمراض ، بما في ذلك تلك التي لم نواجهها بعد. إذا لم يكن هناك شيء آخر ، فإن ملحمة mAb114 توضح كيف أن البحث الأساسي والتطبيقي الذي تم إجراؤه في IRP يسهل التطور السريع ونشر الأساليب لمكافحة الأمراض الفتاكة.

يقول الدكتور سوليفان: "من المحتمل أن يصبح الأمر أكثر أهمية الآن بعد أن كان لدينا هذه الصحوة مع COVID-19". "نحن بحاجة إلى أن نكون قادرين على القيام بذلك والقيام به بسرعة ، أي أن يكون لدينا هذا البحث بالفعل وأن نكون قادرين على نقل شيء ما بسرعة كبيرة للاختبار على البشر. كانت تلك هي الخطة الأصلية عندما تم إنشاء VRC ، وأعتقد أن ترخيص mAb114 من قبل إدارة الغذاء والدواء يوضح أنه ، في الواقع ، يمكن للمعاهد الوطنية للصحة القيام بذلك ".

اشترك في النشرة الإخبارية الأسبوعية لدينا للبقاء على اطلاع بأحدث الإنجازات في برنامج NIH Intramural Research.

[2] العلاج الأحادي الوقائي ضد عدوى فيروس الإيبولا المميتة بواسطة جسم مضاد فعال. Corti D، Misasi J، Mulangu S، Stanley DA، Kanekiyo M، Wollen S، Ploquin A، Doria-Rose NA، Staupe RP، Bailey M، Shi W، Choe M، Marcus H، Thompson EA، Cagigi A، Silacci C، فرنانديز-رودريغيز ب ، بيريز إل ، سالوستو إف ، فانزيتا ف ، أجاتيك جي ، كاميروني إي ، كيسالو إن ، جوردون الأول ، ليدجيروود جي إي ، ماسكولا جونيور ، جراهام بي إس ، مويمبي-تامفون جي ، تريفري جي سي ، لانزافيكيا أ ، سوليفان نيوجيرسي. علم. 2016 مارس 18351 (6279): 1339-42. دوى: 10.1126 / العلوم. aad5224.

[3] السلامة ، التحمل ، الحرائك الدوائية ، والاستمناع للأجسام المضادة العلاجية أحادية النسيلة mAb114 التي تستهدف البروتين السكري لفيروس الإيبولا (VRC 608): دراسة المرحلة الأولى مفتوحة التسمية. Gaudinski MR و Coates EE و Novik L و Widge A و Houser KV و Burch E و Holman LA و Gordon IJ و Chen GL و Carter C و Nason M و Sitar S و Yamshchikov G و Berkowitz N و Andrews C و Vazquez S و Laurencot C ، Misasi J ، Arnold F ، Carlton K ، Lawlor H ، Gall J ، Bailer RT ، McDermott A ، Capparelli E ، Koup RA ، Mascola JR ، Graham BS ، Sullivan NJ ، Ledgerwood JE VRC 608 فريق الدراسة. لانسيت. 2019 مارس 2393 (10174): 889-898. دوى: 10.1016 / S0140-6736 (19) 30036-4.

[4] تجربة عشوائية خاضعة للرقابة لعلاجات مرض فيروس الإيبولا. Mulangu S، Dodd LE، Davey RT Jr، Tshiani Mbaya O، Proschan M، Mukadi D، Lusakibanza Manzo M، Nzolo D، Tshomba Oloma A، Ibanda A، Ali R، Coulibaly S، Levine AC، Grais R، Diaz J، Lane HC، Muyembe-Tamfum JJ PALM Writing Group، Sivahera B، Camara M، Kojan R، Walker R، Dighero-Kemp B، Cao H، Mukumbayi P، Mbala-Kingebeni P، Ahuka S، Albert S، Bonnett T، Crozier I، Duvenhage M، Proffitt C، Teitelbaum M، Moench T، Aboulhab J، Barrett K، Cahill K، Cone K، Eckes R، Hensley L، Herpin B، Higgs E، Ledgerwood J، Pierson J، Smolskis M، Sow Y، Tierney J ، Sivapalasingam S، Holman W، Gettinger N، Vallée D، Nordwall J PALM Consortium Team. إن إنجل جي ميد. 2019 ديسمبر 12381 (24): 2293-2303. دوى: 10.1056 / NEJMoa1910993.


مقدمة

تؤدي أوبئة الحمى النزفية الناجمة عن فيروس الإيبولا إلى مرض مميت لدى غالبية المرضى المصابين ، حيث تقترب معدلات وفيات الحالات من 90٪. تشير الدراسات التي أجريت على المرضى الذين نجوا من العدوى إلى أن مكونات الجهاز المناعي التكيفي يتم تنشيطها في الناجين المصابين [1] ، مما يشير إلى أن تطعيم السكان المستهدفين يمكن أن يقلل بشكل كبير من الوفيات الناجمة عن التعرض لفيروس الإيبولا. وصفنا سابقًا لقاحًا يثير استجابات مناعية تكيفية قوية ويحمي الرئيسيات غير البشرية بشكل موحد من تحدي الجرعات العالية مع فيروس إيبولا زائير (ZEBOV) [2 ، 3]. أدى التحصين الفردي بالنواقل المشتقة من الفيروس الغدي من النوع 5 (5 Ad5) الذي يحتوي على جينات البروتين السكري للإيبولا (GP) والبروتين النووي (NP) إلى استجابات مناعية واقية في غضون شهر واحد. تنبع قوة نواقل rAd5 لاستخدامها كلقاحات من قدرتها على استنباط مناعة سريعة بسبب مستويات التعبير عن الإدراج العالية والاستهداف الطبيعي لـ Ad5 للخلايا المتغصنة ، مما قد يعزز عرض المستضد. علاوة على ذلك ، فإن استخدام النواقل الفيروسية المعيبة في النسخ المتماثل لإيصال الجينات أمر مرغوب فيه من منظور السلامة للمنتجات التي سيتم تطويرها للاستخدام البشري.

بعيدًا عن اعتبارات اختيار النواقل ، يجب أن يتضمن اختيار المستضد (المستضدات) الفيروسي المستهدف تحديد المقادير النسبية للمناعة الوقائية الناتجة عن إدخالات مختلفة ، واتساع الحماية عبر الأنواع الفرعية للفيروسات. يتألف فيروس الإيبولا من أربعة أنواع ، هي ZEBOV ، وفيروس الإيبولا السوداني (SEBOV) ، وساحل العاج ، وريستون ، مع مساهمة ZEBOV و SEBOV بأعلى معدل وفيات في حالات التفشي الطبيعي. لذلك ، تم اختيار فيروسات الإيبولا في زائير والسودان (Gulu) للدراسات التي سعينا فيها إلى توفير أساس لاختيار لقاح بشري مرشح من خلال تحديد تركيبة اللقاح المثلى فيما يتعلق بقوة المستضد والحماية المناعية في الرئيسيات غير البشرية. تم تضمين الإيبولا NP في اللقاح لأنه محفوظ بدرجة عالية بين أنواع الإيبولا الفرعية ووجد أنه يثير استجابات مناعية خلوية قوية في النماذج الحيوانية [4 ، 5].


الانتقال

اقترحت العديد من الدراسات أن خفافيش الفاكهة برأس المطرقة (Hypsignathus monstrosus) [4،10،14،32] ، الخفافيش الصغيرة ذات الياقات (Myonycteris torquata) ينتمي إلى الأسرة بتيروبوديدي [10،14،32،71] ، androdents [14] هي خزانات لهذا الفيروس. يبدو أن البشر قد يصابون عن طريق التعرض المباشر لهذه المستودعات أو العوائل الوسيطة ، وخاصة الرئيسيات غير البشرية (مثل الغوريلا والقرود) [7]. في الماضي ، أدى التعرض للخفافيش المقتولة حديثًا وأكلها إلى EHF [82]. من الممكن أيضًا الانتقال المباشر بين البشر وعادة ما يمثل الطريقة الأولى التي تنطلق بها الأوبئة. تأتي طريقة الانتقال هذه من الاتصال المباشر بالدم أو سوائل الجسم الأخرى لمريض مصاب خلال المرحلة الحادة من المرض [7].

فيروس إيبولا تم اكتشافه في اللعاب وحليب الثدي والبراز والدموع [7]. تم التعرف على جزيئات الفيروس المعدية أو الحمض النووي الريبي Ebolaviral في السائل المنوي ، والإفرازات التناسلية ، وكذلك في جلد المرضى المصابين [14]. يمكن أن ينتقل هذا الفيروس في اللعاب عن طريق الاتصال الحميم ومشاركة الطعام [7]. علاوة على ذلك ، ينتقل إلى البشر من خلال التآكل في الجلد ، أو التعرض للأسطح المخاطية ، أو عن طريق الحقن بالدم والسوائل الجسدية من شخص مصاب آخر [10،14،83،84]. إن وجود العامل الممرض في لبن الأم مهم لانتقال المرض من الأم إلى الرضاعة الطبيعية. أخيرًا ، قد تنتشر الفيروسات الموجودة في السائل المنوي والدموع عن طريق الاتصال المباشر وغير المباشر. يبدو أن الفيروس غير موجود في البول أو القيء أو العرق. ومن ثم ، فإن خطر انتقال العدوى عن طريق ملامسة جلد رجل مصاب يكون منخفضًا [7].

تم اقتراح ملامسة الأسطح الملوثة والمغلفات كطريقة لانتقال العدوى. دور انتقال الفيروس عبر الهواء غير مؤكد. على الرغم من أن انتقال الفيروس عن طريق الهواء أو الماء يبدو غير ممكن ، فقد تم وصف انتقال الفيروس عبر الهواء مؤخرًا في الحيوانات وفي ظروف معملية خاضعة للرقابة [7]. يبدو أن الاتصال المباشر مع المرضى المصابين أو الجثث هو السبب في معظم حالات تفشي البشر [14].


فيروس إيبولا

تسبب فيروسات الإيبولا مرضًا شديدًا ومميتًا في كثير من الأحيان يُعرف باسم مرض فيروس الإيبولا (يشار إليه سابقًا باسم حمى الإيبولا النزفية). يمكن أن تصل معدلات الوفيات أثناء فاشيات مرض فيروس الإيبولا إلى 90 في المائة. تنتج فيروسات الإيبولا حمى نزفية ، وهي حالة يمكن أن تسببها أيضًا أنواع أخرى من الفيروسات ، لكن الإيبولا ينتج أحد أكثر الأشكال المميتة.بالإضافة إلى الأعراض الأخرى للحمى النزفية - الحمى والصداع وآلام العضلات والضعف والقيء والإسهال - يمكن أن تشمل الحالات الأكثر شدة تلف الأوعية الدموية والنزيف الداخلي والخارجي (النزف). تتراوح معدلات الوفيات بسبب مرض فيروس الإيبولا بين 25 في المائة و 90 في المائة ، بمتوسط ​​50 في المائة. تحدث الوفاة عادة نتيجة الصدمة بسبب فقدان السوائل بدلاً من فقدان الدم.

لا توجد أدوية أو لقاحات معتمدة متاحة لعلاج مرض فيروس الإيبولا ، على الرغم من اختبار اللقاحات والعلاجات التجريبية. يبدو أن التعافي يعتمد جزئيًا على مقدار الفيروس الذي تعرض له الشخص في البداية ، وكيف بدأ العلاج مبكرًا ، وعلى عمر المريض واستجابته المناعية. يمكن تحسين فرص البقاء على قيد الحياة من خلال الرعاية الداعمة المبكرة بما في ذلك الحفاظ على سوائل الجسم والشوارد ومراقبة ضغط الدم ، مما قد يتيح وقتًا كافيًا لجهاز المناعة في الجسم لمحاربة الفيروس. يبدو أن الأشخاص الأصغر سنًا يتمتعون بمعدلات شفاء أفضل من كبار السن. أولئك الذين يتعافون يصابون بأجسام مضادة قد تستمر لمدة 10 سنوات على الأقل. يعاني بعض الناجين من مضاعفات طويلة الأمد ، مثل مشاكل المفاصل والرؤية.

تصنيف فيروس الإيبولا

تنتمي فيروسات الإيبولا إلى عائلة من الفيروسات تسمى Filoviridae. تشكل جسيمات الفيروسات الخيطية خيوطًا طويلة ومتفرعة أحيانًا بأشكال مختلفة ، بالإضافة إلى خيوط أقصر ، وقد يصل طولها إلى 14000 نانومتر وقطرها 80 نانومتر. تحتوي الجسيمات الفيروسية على جزيء واحد من الحمض النووي الريبي أحادي الاتجاه ذي الإحساس السلبي ، ومغلف بغشاء دهني (دهني). تتبرعم جزيئات فيروسية جديدة من سطح الخلية المضيفة. على الرغم من اكتشاف فيروس الإيبولا في عام 1976 ، إلا أنه فيروس قديم ويعتقد أنه انفصل عن فيروسات أخرى منذ آلاف السنين.

هناك خمسة أنواع فرعية من فيروسات الإيبولا: زائير ، السودان ، بونديبوغيو ، تاي فورست (المعروفة سابقًا باسم كوت ديفوار) ، وريستون ، كل منها سمي على اسم الموقع الذي تم تحديده فيه لأول مرة. ارتبطت الأنواع الفرعية الثلاثة الأولى بتفشي مرض فيروس الإيبولا الكبير في إفريقيا. تم العثور على نوع ريستون الفرعي في غرب المحيط الهادئ وعلى الرغم من أنه شديد العدوى في الرئيسيات غير البشرية ، إلا أنه من غير المعروف أنه يسبب المرض للبشر. بالإضافة إلى فيروس الإيبولا ، هناك عضو آخر من عائلة الفيروسات الخيطية ، يُعرف باسم فيروس ماربورغ (الذي سمي على اسم المدينة في ألمانيا التي تم اكتشافه فيها لأول مرة) ، والذي يسبب أيضًا الحمى النزفية.

انتشار فيروس الإيبولا

ينتشر فيروس الإيبولا من خلال الاتصال المباشر بالدم أو سوائل الجسم الأخرى ، مثل السائل المنوي أو البراز أو القيء ، للأشخاص المصابين (أو الحيوانات) ، بما في ذلك الاتصال الوثيق بضحايا مرض فيروس الإيبولا المتوفين ، والذين يكونون شديدو العدوى. يمكن أيضًا أن تنتشر العدوى من خلال أشياء مثل الإبر والمحاقن أو الملابس والفراش الملوثة بالفيروس. تحدث معظم حالات انتقال فيروس الإيبولا بين أفراد الأسرة أو في أماكن الرعاية الصحية مع عدم كفاية السيطرة على العدوى ، لأنه في هذه الظروف يكون الأشخاص أكثر عرضة لخطر ملامسة سوائل الجسم المصابة. يدخل الفيروس الجسم من خلال شق في الجلد أو من خلال عين أو أنف أو فم شخص غير محمي.

على عكس بعض الفيروسات الأخرى ، مثل الأنفلونزا أو السارس ، لا ينتشر فيروس الإيبولا عن طريق الهواء. لا ينتشر عن طريق الماء أو البعوض أو الحشرات الأخرى. يمكن أن ينتشر الإيبولا من شخص لآخر فقط أثناء ظهور الأعراض على الشخص المصاب (على الرغم من أنه تم التعرف مؤخرًا على أن الفيروس يمكن أن يستمر في السائل المنوي لنسبة صغيرة من الناجين الذكور لأكثر من عام). لا ينتج الشخص المصاب عمومًا مستويات عالية من الفيروس عندما يبدأ ظهور الأعراض لأول مرة ، لذا يكون خطر انتقال العدوى منخفضًا في هذه المرحلة ، ولكن مع تقدم المرض وزيادة كمية الفيروس في الجسم ، يصبح الشخص أكثر عدوى . وتتراوح فترة الحضانة من 2 إلى 21 يومًا بمتوسط ​​8 إلى 10 أيام.

فيروس إيبولا خزان

من أين يأتي فيروس الإيبولا وأين ينتقل بين الفاشيات؟ كما هو الحال مع الفيروسات الأخرى ، يعتمد بقاء الإيبولا على كائن حي (كائنات) مضيفة. البشر ليسوا الكائن الحي المضيف - أو المستودع الطبيعي - لفيروسات الإيبولا. يصاب البشر بالعدوى عندما يتلامسون مع مضيف مصاب ، على الرغم من أنه بمجرد إصابة البشر ، يمكنهم نقل الإيبولا إلى أشخاص آخرين. يعد تحديد المستودع الطبيعي للفيروس ذا أهمية كبيرة للعلماء ، لأن هذه المعرفة تعطي معلومات عن النطاق الجغرافي والمناطق البيئية حيث قد يتلامس البشر مع الحيوانات أو الحشرات التي قد تكون مصدر المرض.

يبدو أن المستودع الطبيعي للإيبولا هو خفاش الفاكهة. وجد الباحثون دليلاً على أن ثلاثة أنواع من خفافيش الفاكهة التي تم التقاطها أظهرت أدلة على وجود عدوى بدون أعراض - أي أن الخفافيش لديها تسلسلات جينية خاصة بالإيبولا في أجسامها أو دليل على استجابة مناعية للإيبولا على الرغم من أنها لم تظهر عليها علامات المرض. تعيش خفافيش الفاكهة في مناطق من إفريقيا تشمل المناطق التي حدث فيها تفشي للإيبولا ويأكلها الناس في وسط إفريقيا وقد تلعب دورًا رئيسيًا في نقل الإيبولا إلى القردة العليا والبشر. تم اعتبار الخفافيش مستودعا للفيروسات الأخرى التي تسبب أمراضًا مميتة بما في ذلك السارس وماربورغ.

يمكن للخفافيش المصابة أن تنقل الفيروس إلى القرود والقردة ، لذلك يمكن أن يصاب البشر بالعدوى أثناء قتل أو ذبح هذه الحيوانات. الطبخ يقضي على الفيروس ، لذا فإن خطر الإصابة بالعدوى يأتي من تحضير لحم الخفافيش أو القرود ، وليس من تناول اللحوم المطبوخة. قد يصاب البشر والحيوانات أيضًا من خلال ملامسة الخفافيش المصابة أو الفاكهة الملوثة بفضلات الخفافيش المصابة. ومع ذلك ، فإن الغالبية العظمى من الناس يصابون بالفيروس من خلال التعرض المباشر لسوائل الجسم للشخص المصاب.

تفشي الإيبولا

الفاشيات المبكرة

يعتبر الإيبولا من الأمراض المعدية الناشئة. تم التعرف عليه لأول مرة في عام 1976 على أنه سبب تفشي المرض المزدوج بالقرب من نهر الإيبولا في جمهورية الكونغو الديمقراطية (المعروفة آنذاك باسم زائير) وفي منطقة من السودان. أصيب حوالي 300 شخص في كل بلد. بلغ معدل الوفيات 88 بالمائة في زائير و 53 بالمائة في السودان (النوع الفرعي زائير هو الأكثر فتكًا). على الرغم من عدم معرفة ظروف العدوى البشرية الأصلية ، إلا أن المرض انتشر من خلال الاتصال المباشر الوثيق ونتيجة لممارسات المستشفيات غير الآمنة وغير الصحية ، مثل استخدام الإبر الملوثة وعدم وجود تدابير احتواء كافية.

اندلعت فاشيات متفرقة وأصغر على مدى السنوات التالية في جمهورية الكونغو الديمقراطية ، والجابون ، وأوغندا ، والسودان. أدى تفشي المرض في جمهورية الكونغو الديمقراطية في أواخر أغسطس 2014 ، والذي استمر عدة أشهر ، إلى 66 حالة و 49 حالة وفاة. وكما حدث في حالات التفشي السابقة ، تم إرجاع الحالة الأولية إلى التعامل مع لحوم الطرائد المصابة. كان سبب هذا الفاشية في جمهورية الكونغو الديمقراطية هو نوع مختلف من فيروس الإيبولا الذي أنتج تفشيًا واسع النطاق وواسع الانتشار في نفس العام في غرب إفريقيا.

تفشي فيروس إيبولا ريستون

تم التعرف على نوع ريستون الفرعي لفيروس إيبولا لأول مرة في عام 1989 في الولايات المتحدة في قرود تم إيواؤها في منشأة للحجر الصحي في ريستون ، فيرجينيا. أصيب أربعة أشخاص على الأقل بالعدوى ، لكن لم يصب أي منهم بالمرض. حدثت فاشيات إضافية من النوع الفرعي Reston بين عامي 1989 و 1996 في تكساس وبنسلفانيا وإيطاليا. لم يصب أي إنسان بالمرض في أي من هذه الحالات. تم تتبع مصدر جميع فاشيات الأنواع الفرعية من رستون إلى منشأة واحدة في الفلبين كانت تصدر القرود. في يوليو من عام 2009 ، تم الإبلاغ عن اكتشاف النوع الفرعي Reston في الخنازير الداجنة في الفلبين. يشير التحليل الجيني إلى أن الفيروس كان ينتشر على نطاق واسع في الخنازير لسنوات عديدة ، وربما حتى قبل اندلاع 1989 في الولايات المتحدة. تم اكتشاف الفيروس لدى المزارعين الذين خالطوا خنازير مصابة ، لكن لم تظهر عليهم أي علامات للمرض.

اندلاع 2014

في عام 2014 ، تفشى مرض فيروس الإيبولا على نطاق واسع وسريع الانتشار لأول مرة في غرب إفريقيا. على الرغم من أن الأمر استغرق عدة أشهر حتى يتم التعرف على المرض على أنه إيبولا ، إلا أنه يبدو أن الضحية الأولى كان صبيًا يبلغ من العمر عامين في قرية صغيرة في جنوب شرق غينيا توفي في ديسمبر 2013 ، تلاه وفاة العديد من أفراده. أسرة. على الرغم من عدم اختبار أفراد الأسرة هؤلاء ، إلا أن أعراضهم ونمط انتشار الفيروس اللاحق يتوافق مع تفشي مرض فيروس الإيبولا. يُعتقد أن الطفل قد لعب في شجرة كانت تؤوي خفافيشًا مصابة بالإيبولا ، لذا من المحتمل أنه كان على اتصال مباشر مع الخفافيش أو فضلاتها. يرتبط الفيروس الذي تنتقل عن طريق هذه الخفافيش ارتباطًا وثيقًا بفيروس إيبولا زائير.

في منتصف مارس 2014 ، تم التعرف على حالات مرض فيروس الإيبولا في غينيا وإبلاغ منظمة الصحة العالمية عنها ، وبعد ذلك بوقت قصير تم الإبلاغ عن حالات في ليبيريا ثم سيراليون. جاءت التقارير من مناطق متعددة داخل هذه البلدان. وصل فيروس إيبولا إلى نيجيريا خلال شهر يوليو عندما سافر شخص كان على اتصال بضحية من ضحايا الإيبولا في ليبيريا بالطائرة إلى نيجيريا وأصاب عدة جهات اتصال. في أواخر أغسطس ، وصل فيروس إيبولا إلى بلد خامس عندما أكدت السنغال حالتها الأولى والوحيدة حتى الآن. أبلغت مالي عن أول حالة لها في أكتوبر / تشرين الأول بعد أن سافرت فتاة صغيرة ظهرت عليها الأعراض من غينيا إلى مالي وتوفيت بعد ذلك بوقت قصير ، ثم ظهرت مجموعة صغيرة مستقلة بعد وقت قصير بعد أن سافر رجل مسن مصاب بمرض لم يتم تشخيصه من غينيا إلى مالي. تم احتواء الفاشية بسرعة في مالي والسنغال ونيجيريا ، ولكن حدث انتقال واسع النطاق في ليبيريا وغينيا وسيراليون.

ظهر الانتقال الأولي لفيروس الإيبولا خارج غرب إفريقيا في أوائل أكتوبر 2014 عندما أصيبت مساعدة تمريض في مستشفى بإسبانيا بمرض فيروس الإيبولا بعد أن ساعدت في رعاية مبشر أصيب بالعدوى في سيراليون ثم سافر جواً إلى إسبانيا. تعافت من مرض فيروس الإيبولا ، وكانت الفحوصات سلبية لوجود الفيروس بعد مرضها. عولج العديد من الأشخاص الذين أصيبوا بفيروس إيبولا في غرب إفريقيا في مستشفيات في الولايات المتحدة وإسبانيا وألمانيا والمملكة المتحدة وفرنسا والنرويج ، ولكن حتى الآن لم يحدث أي انتقال آخر.

تم الإعلان عن أول تشخيص لعدوى فيروس الإيبولا في الولايات المتحدة في 30 سبتمبر 2014. قبل السفر إلى دالاس ، تكساس ، كان رجل على اتصال مباشر مع امرأة في ليبيريا كانت تحتضر بسبب إيبولا. ظهرت أعراضه فقط بعد وصوله إلى الولايات المتحدة. أثناء التماس العناية الطبية في مستشفى في دالاس ، لم يتم التعرف على مرضه على الفور على أنه إيبولا وتم إرساله إلى المنزل. ونُقل إلى نفس المستشفى بعد ثلاثة أيام عندما ساءت حالته وتوفي بعد عشرة أيام من دخوله.

تم التأكد من إصابة ممرض كان على اتصال بهذا المريض أثناء إقامته الثانية في المستشفى بمرض فيروس الإيبولا في 12 أكتوبر. كانت هذه أول حالة انتقال معروفة داخل الولايات المتحدة. وثبتت إصابة ممرضة ثانية في نفس المستشفى بفيروس إيبولا بعد ثلاثة أيام. تعافت الممرضتان وتم الإعلان عن خلوهما من الفيروس. ولم يُصاب أشخاص آخرون بالمريض الليبيري ، بمن فيهم أفراد الأسرة الذين كانوا يتقاسمون شقة مع المريض ، بالعدوى. حدث تشخيص رابع لعدوى الإيبولا في الولايات المتحدة في وقت لاحق من شهر أكتوبر / تشرين الأول عندما أثبت الطبيب الذي عاد إلى نيويورك من علاج المرضى في غينيا إصابته بفيروس الإيبولا. تم نقله إلى المستشفى وتعافى وخالٍ من الفيروس. أكمل معارفه فترة المتابعة التي استمرت 21 يومًا دون أن يصابوا بالعدوى.

في نهاية عام 2014 ، بلغ عدد الحالات المبلغ عنها حوالي 20200 ، توفي منهم أكثر من 7900. يُعتقد أن الأرقام الفعلية أعلى. حدثت جميع الوفيات تقريبًا في ليبيريا وسيراليون وغينيا. ووقعت حالة وفاة واحدة في الولايات المتحدة وستة في مالي وثمانية في نيجيريا. حتى ديسمبر / كانون الأول ، سُجل أكبر عدد من الحالات والوفيات في ليبيريا ، ولكن بحلول نهاية عام 2014 ، ارتفع عدد الحالات الجديدة في سيراليون متجاوزًا العدد في ليبيريا. لا تزال سيراليون البلد الذي يوجد به أكثر حالات الإصابة بمرض فيروس الإيبولا المؤكدة ، على الرغم من ارتفاع عدد الوفيات في ليبيريا.

أصبح التقدم واضحًا خلال الأشهر الأولى من عام 2015 عندما انخفض العدد الإجمالي للحالات الجديدة. قرب نهاية العام ، تم الإعلان عن انتهاء الفاشية في ليبيريا في سبتمبر ، وفي سيراليون في نوفمبر ، وفي غينيا في ديسمبر بعد أن أكمل كل من هذه البلدان فترة 42 يومًا ، أي ضعف الحد الأقصى لوقت الحضانة ، حيث لا يوجد جديد. تم الإبلاغ عن حالات مؤكدة.

أعلنت منظمة الصحة العالمية إنهاء حالة الطوارئ الدولية للصحة العامة في غرب إفريقيا في نهاية مارس 2016. وبحلول هذا الوقت ، كان إجمالي عدد الإصابات أكثر من 28600 حالة و 11300 حالة وفاة نتيجة لتفشي فيروس الإيبولا.

تفشي المرض في عام 2018 في جمهورية الكونغو الديمقراطية

تم الإبلاغ عن أول اندلاع لفيروس إيبولا في جمهورية الكونغو الديمقراطية عام 2018 في أوائل مايو بعد تأكيد حالتين ناجمة عن فيروس إيبولا زائير في الاختبارات المعملية. كانت هذه هي المرة التاسعة لتفشي مرض فيروس الإيبولا في جمهورية الكونغو الديمقراطية في العقود الأربعة الماضية (حدثت الفاشية السابقة في مايو 2017). وأعلنت منظمة الصحة العالمية عن إنهاء التفشي في يوليو / تموز بعد أن لم تظهر على المخالطين للحالات المؤكدة التي تم تطعيمها أعراض فيروس الإيبولا في غضون 42 يومًا (ضعف فترة الحضانة القصوى للعدوى). في المجموع ، كان هناك 54 حالة مؤكدة أو محتملة ، بما في ذلك 32 حالة وفاة ، نتيجة لهذا الفاشية ، التي اقتصرت على مناطق داخل الجزء الشمالي الغربي من البلاد. تسببت الحالات الأربع في وسط مبانداكا الحضري الكبير ، وهو مركز نقل رئيسي ، في أكبر قدر من القلق.

يبدو أن المدة القصيرة للفاشية الأولى لعام 2018 ترجع إلى الفوائد من المعرفة العلمية المكتسبة خلال تفشي المرض عام 2014 في غرب إفريقيا ونتائج تجربة التطعيم التي أجريت في غينيا خلال عام 2015. بمجرد الإبلاغ عن اندلاع 2018 ، تم إنشاء شراكة واسعة من عملت الوكالات الحكومية والصحية بسرعة للحد من ذلك. باستخدام لقاح rVSV-ZEBOV (الذي طورته شركة Merck) - والذي لم يتم ترخيصه بعد ولم يتم اعتماده رسميًا - ولكن ثبت أنه آمن وفعال أثناء تجربة اللقاح في غينيا ، تم إجراء حملة تلقيح دائرية تم فيها الاتصال بالحالات المؤكدة ، ومخالطيهم ، وكذلك العاملين في مجال الرعاية الصحية وغيرهم ممن يحتمل تعرضهم للفيروس لقاح تجريبي. تم تطعيم أكثر من 3000 شخص.

كانت فترة الراحة قصيرة الأجل ، ومع ذلك ، في 1 أغسطس ، بعد أكثر من أسبوع بقليل ، تم الإعلان عن اندلاع آخر - العاشر في جمهورية الكونغو الديمقراطية. تم الإبلاغ عن المجموعة الجديدة من الحالات في مقاطعة شمال كيفو في الجزء الشمالي الشرقي من البلاد ، وهي منطقة نائية تعاني من الصراع تشترك في حدود سهلة الاختراق مع أوغندا ورواندا وتستضيف أكثر من مليون نازح. جعلت هذه الظروف من الصعب الحد من انتشار الفيروس.

اعتبارًا من 1 يونيو 2019 ، تم الإبلاغ عن إجمالي 1994 حالة إصابة بمرض فيروس الإيبولا في مقاطعتين شمالي شرقي متجاورتين (شمال كيفو وإيتوري) في هذا الفاشية المستمرة وفقًا لمنظمة الصحة العالمية. من بين هذه الحالات ، توفي 1339 شخصًا (على الرغم من أن العدد الحقيقي للحالات والوفيات يُعتقد أنه أعلى). يُصنف هذا الآن على أنه ثاني أكبر وباء إيبولا على الإطلاق (كان تفشي المرض عام 2014 في غرب إفريقيا هو الأكبر).

على الرغم من استخدام تدابير المكافحة المؤكدة ، مثل التطعيم الدائري (تم تطعيم أكثر من 120.000 شخص حتى الآن) ، وتوافر الأدوات الوقائية والعلاجية ، فقد أعاقت التحديات الجغرافية والمخاطر الأمنية وانعدام الثقة احتواء الفيروس. من السلطات ، وعدم فهم المرض. واجهت جهود السيطرة على تفشي المرض مزيدًا من التحديات من خلال الهجمات على مركزين لعلاج الإيبولا في أواخر فبراير. لا يزال خطر استمرار انتقال العدوى على الصعيدين الوطني والإقليمي مرتفعًا للغاية.


الملخص

ظهرت فيروسات الإيبولا وماربورغ الخيطية في العقد الماضي من الغموض النسبي لتعمل الآن كنماذج أولية لبعض التحديات الأكثر إثارة للاهتمام والمثيرة للفضول التي تفرضها مثل هذه العوامل. يتم التقاط الخيال العام من خلال التفشي المميت لهذه الفيروسات ويعززه شبح الإرهاب البيولوجي. مع تسارع البحث عن هذه العوامل ، فقد وجد بشكل متزايد أن الفيروسات الخيطية تستخدم مزيجًا من الطرق المألوفة والجديدة على ما يبدو لإرباك جهاز المناعة ومكافحته. وبالتالي ، وفرت الفيروسات الخيطية عدسة جديدة يمكن من خلالها فحص الجهاز المناعي نفسه.

تتنوع فيروسات الحيوانات المعروفة بشكل ملحوظ في الطرق التي تحافظ بها على نفسها في الطبيعة ، وتسبب في بعض الأحيان الخراب في مضيفها المفضل أو العرضي. يعتبر جهاز المناعة مركزيًا في هذه المعركة من أجل البقاء ، والذي يتجلى هنا في حالات عدوى فيروس إيبولا وماربورغ (EBOV و MARV ، على التوالي) في الرئيسيات. في القردة السليمة ولكن غير المحصنة أو البشر المصابين بأكثر سلالات EBOV و MARV فتكًا ، يخسر الجهاز المناعي المعركة في ما يقرب من 90٪ من المواجهات ، ليس ببطء وبلا هوادة كما هو الحال مع بعض الفيروسات ، ولكن في غضون أيام (الإطار 1) . يبدو أن الأسباب تكمن في سلسلة معقدة من الأحداث الفيروسية والمناعية المترابطة.

كما سيتم مناقشته ، يبدو أن EBOV و MARV يصيبان بلا هوادة خلايا سلالة الوحيدات الضامة ، مما يسرع من إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بما في ذلك عامل نخر الورم (TNF) و interferon-(IFNγ) ، والتي بدورها يمكن أن يعطل بنية البطانة الوعائية 1،2 والأنسجة الأخرى (الإطار 1 الشكل 1). إن تحفيز العدلات وربما الكريات البيض متعددة الأشكال الأخرى عن طريق التفاعلات بين الجسيمات الفيروسية والمستقبلات المحفزة المعبر عنها في الخلايا النخاعية (TREMs) أو المستقبلات الشبيهة (TLRs) يوفر مصدرًا آخر للكميات الغزيرة من الوسطاء الالتهابيين الناتج عن زيادة العبء الفيروسي أثناء مسار العدوى. إلى جانب الحمى ، يعتبر الإسهال من الأعراض المتكررة ، ويصبح كل من الجفاف وتسمم الدم من المخاطر. يطغى على كل شيء التكاثر الذي لا يرحم للفيروس ، بدءًا من الخلايا المتغصنة (DCs) ، والخلايا الأحادية وأنواع مختلفة من البلاعم ، ولكن المضي قدمًا إلى ملف تعريف أكثر انتشارًا حيث يتم حفظ خلايا معينة فقط - لا سيما الخلايا الليمفاوية -. في حالة MARV ، تكون خلايا الكبد حساسة بشكل خاص ، وتعد إنزيمات الكبد المرتفعة من بين أولى العلامات الدالة على المرض ويبدو أن تلف الكبد مسؤول عن الكثير من اعتلال التخثر 3،4. تتزامن الفيروسات الخيطية مع التكاثر الفيروسي غير الخاضع للرقابة وتقوم عليه ، وتخدع وتؤدي إلى خلل في الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية. هنا ، نصف النتائج الأخيرة ذات الصلة بالتصادم بين دفاعات الفيروس والمضيف ، ونلخص التقدم المحرز في تطوير لقاحات وعلاجات الفيروس الخيطي ونبرزه بإيجاز (الإطار 2) ونحاول إلقاء الضوء على المجالات الحاسمة التي تظل فيها الأسئلة والفرص قائمة.

في البداية ، تحدث العدوى المنتجة (أي تلك التي تؤدي إلى مزيد من النسل الفيروسي) بشكل أساسي في الخلايا المتغصنة (DCs) والوحيدات والبلاعم. يمكن أن تتعطل جميع الخلايا المصابة جزئيًا على الأقل في إنتاج الإنترفيرون (IFN) ، ولكن تم وصف بعض الاختلافات المهمة بين DCs و monocytes: تستجيب الخلايا الأحادية بإنتاج السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، بينما تفتقر DCs بشكل واضح إلى مثل هذه الاستجابة.العدلات ليست مصابة بشكل منتج ، ولا الخلايا الليمفاوية ، ولكن يتم تنشيط العدلات بالتفاعل مع الجزيئات الفيروسية مع التحلل الناتج عن ذلك وإفراز المستقبلات المحفزة المعبر عنها في الخلايا النخاعية 1 (TREM1). مع زيادة العبء الفيروسي ، لوحظ موت الخلايا المبرمج للخلايا الليمفاوية والفشل العام في الاستجابة المناعية المحددة ، نقترح أن تتجذر هذه في الانتفاخ المحرض بالفيروس للجزيئات المثبطة المشتركة (مثل B7-H1) على DCs و monocytes ، متبوعًا بالتفاعل مع الموت المبرمج مستقبلات 1 (PD1) على الخلايا التائية والخلايا البائية. تنتشر العدوى إلى العديد من الخلايا بما في ذلك خلايا الكبد ، ويتجاوز إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات العتبة من الالتهاب النافع الذي قد يكون ضارًا ، كما يؤدي أيضًا إلى تدهور ظهارة الأوعية الدموية. نظرًا لأن الدورات المتكررة من التكاثر الفيروسي تطغى على الاستجابة المناعية التكيفية غير المنتظمة وتفوقها ، فإن عناصر المناعة والالتهاب الفطريين اللذين يحتمل أن تكون مفيدة في وقت مبكر من الاستجابة تضيف فقط إلى الخلل الوظيفي الحلزوني لأنها تصطدم بأعباء فيروسية عالية. تعتبر الاختلالات في البلدان النامية والخلايا الوحيدة والبلاعم ذات أهمية خاصة لتأثيراتها الثانوية على الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية والالتهاب وسلامة الأوعية الدموية.

اللقاءات الأولى: المناطق المدارية بوساطة المستقبلات

التوزيع الملحوظ للفيروسات الخيطية في الحيوانات في الأيام الأولى من الإصابة 5،6،7 ، وكذلك متنوع في المختبر أظهرت التجارب أن البلدان النامية والوحيدات والضامة هي أهداف مبكرة للعدوى. يحدث هذا التوزيع في سياق أكبر حيث تُظهر الفيروسات الخيطية انتفاخًا خلويًا متنوعًا ويمكن العثور عليه في النهاية في العديد من أنواع الخلايا غير اللمفاوية في مراحل لاحقة من المرض 7،8.

يبدو أن هناك العديد من المستقبلات الخلوية للفيروسات الخيطية ، وبقدر ما تم التعرف عليها ، يبدو أنها غير محددة نسبيًا أو قائمة على النمط (الشكل 2). لذلك ، من النوع C ، مثل جزيء الالتصاق بين الخلايا الخاص بالتيار المستمر 3 (ICAM3) - الاستيلاء على غير إنتغرين (DC-SIGN المعروف أيضًا باسم CD209) أو الكبد / العقدة الليمفاوية - SIGN (L-SIGN المعروف أيضًا باسم CLEC4M) ، كافية لمنح العدوى بوساطة البروتينات السكرية من الفيروسات الخيطية 9. علاوة على ذلك ، فإن البلاعم البشرية من النوع C لكتين محدد للجالاكتوز /ن- أسيتيل جالاكتوزامين (hMGL) الذي يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا ذات الأصل الأحادي (مثل DCs غير الناضجة) يعزز أيضًا دخول الفيروسة الخيطية 10. هناك نوع آخر من الليكتين من النوع C ، وهو مستقبلات البروتين الأسيوجليكوبروتين الذي يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا الكبدية ، وله تقارب محدد لسلاسل السكر المرتبطة بـ N مع بقايا الجالاكتوز الطرفية للبروتينات السكرية من نوع MARV 11 ، وبالتالي يبدأ عدوى الخلايا الفيروسية عن طريق تسهيل دخول الخلايا الفيروسية. على العكس من ذلك ، فإن ارتباط الفيروسات الخيطية بجزيئات ليكتين من النوع C يتم تثبيته بشكل كبير بواسطة مانان الكربوهيدرات ، مما يشير إلى أن الارتباط يرجع إلى التفاعل بين أشكال الكربوهيدرات على سطح الخلايا المضيفة وهياكل الكربوهيدرات المرتبطة بـ N للبروتين السكري على الفيروسة الخيطية. السطحية. في الآونة الأخيرة ، لاحظنا أيضًا أن فئة من مستقبلات التعرف المناعي المعروفة باسم TREMs ، والتي تشارك في تضخيم الصدمة الإنتانية وتنشيط الخلايا ، قد يكون لها دور حاسم مبكر في تفاعل الفيروسات الخيطية مع العدلات 12 ، وحيدة الخلية و DCs الناضجة.

يعتبر العبء الفيروسي المتزايد بسرعة من العوامل المركزية للمرض الفيروسي الخيطي ، والذي يمكن أن يبلغ ذروته في أكثر من 10 9 وحدات لتشكيل اللويحات (PFUs) في الأنسجة بعد 7-10 أيام من إصابة الرئيسيات غير البشرية. تم وصف العديد من المستقبلات الخلوية المحتملة للدخول الفيروسي وقد أشارت هذه الدراسات إلى وجود فائض في المستقبلات المستخدمة للدخول الفيروسي وأن هناك تحيزًا جزئيًا تجاه إصابة خلايا معينة. يتضمن الدخول الفيروسي التحلل البروتيني التدريجي للبروتين السكري الفيروسي متبوعًا بدمج الغشاء وتفكيك معقد المصفوفة المطولة والبروتين النووي ، والذي يحتوي على البروتينات الستة الأخرى المشفرة بواسطة الجينوم الفيروسي. في نسخ mRNAs من قالب الجينوم السالب ، يخضع جين البروتين السكري لفيروس الإيبولا (EBOV ولكن ليس فيروس ماربورغ (MARV)) للتحرير لإنتاج متغيرات قابلة للذوبان من البروتين السكري وكذلك الشكل المرتبط بالغشاء ، والذي يتم تقليمه ليشكل المسامير المغلف الفيروسي. تنشأ أشكال إضافية من البروتين السكري القابل للذوبان بعد التحويل من تحلل البروتين و / أو الفشل في إنشاء روابط ثاني كبريتيد بين شظايا البروتين السكري التي تحدث بشكل طبيعي GP1 و GP2 ، ولا يزال دور الأشكال القابلة للذوبان من البروتين السكري في إرباك الاستجابة المناعية أمرًا افتراضيًا. يمكن تفسير التكاثر غير الخاضع للرقابة في خلايا الرئيسيات إلى حد كبير من خلال السعة الموصوفة مؤخرًا لـ VP35 لتثبيط الإنترفيرون (IFN) - العامل التنظيمي 3 (IRF3) وبالتالي منع الخلايا المصابة من توليف النوع I IFNs 19 ، وقدرة VP24 على مقاطعة التراكم النووي لـ STAT1 التيروزين الفسفوري (محول إشارة ومنشط النسخ 1) ، مما يجعل الخلايا غير حساسة للتأثيرات المضادة للفيروسات للإنترفيرون 21. EBOV و MARV مرضان خلويان في معظم أنواع الخلايا ، لكن الضرر الفيروسي المباشر للخلايا يكون بطيئًا بدرجة كافية بحيث تستمر مسارات الخلايا المضيفة ، بما في ذلك تخليق البروتين ، في العمل لعدة ساعات ، وإن كان ذلك بشكل غير طبيعي. بعد الانتهاء من الدورة وبدء أخرى ، تتجمع الفيروسات الخيطية في مناطق في غشاء البلازما تسمى أطواف الدهون ، وهي غنية بمجموعة فرعية من بروتينات الخلية المضيفة. APC ، خلية تقديم المستضد DC-SIGN ، جزيء التصاق خلوي خاص بالخلايا المتفرعة 3 (ICAM3) - ينتزع GP غير إنتجرين ، بروتين سكري TLR ، مستقبلات شبيهة.

بشكل جماعي ، تتوافق هذه الملاحظات حول ارتباط الفيروسات الخيطية بالمستقبلات من النوع C ومستقبلات TREM على خلايا النسب النخاعية مع في الجسم الحي الملاحظات. ومع ذلك ، نظرًا لأن الفيروسات الخيطية هي نوع من أنواع الخلايا البانتروبية وأنواع الخلايا المصابة الأخرى ، مثل الخلايا البطانية والظهارية ، لا تعبر عن ليكتين من النوع C أو TREMs ، فقد يكون هناك جزيئات أخرى في كل مكان ، مثل بروتين الهيبارين-كبريتات (HSPG المعروف أيضًا باسم SDC2). ومستقبلات الفولات- α (المرجع 14) ، تشارك في الدخول بوساطة مستقبلات الفيروس والمضيف.

إذا لم يكن هذا التعقيد كافيًا ، فقد ثبت أن البروتينات السكرية الفيلوفيروسية تتأثر بالجليكوزيلات بشكل مختلف ، اعتمادًا على الخلايا التي تنمو فيها 15 ، وأنها تتبرعم من أطواف الدهون 16 (وهي عملية قد تكتسب فيها الجزيئات الفيروسية بشكل سلبي البروتينات المضيفة التي التأثير المداري للخلايا الفيروسية). ومما يزيد من تعقيد خصوصيات التفاعلات المبكرة بين الفيروسات والخلايا ، لاحظنا مؤخرًا أن اللاكتوفيرين - وهو منتج بروتيني مضاد للميكروبات وتنظيم المناعة يتم إطلاقه بسرعة من الحبيبات المشكلة مسبقًا بعد ارتباط الفيروسات الخيطية بالعدلات - يمكن أن يعمل على تعزيز امتصاص الفيروسات الخيطية عن طريق DCs غير الناضجة 17. كانت هذه الملاحظة في تناقض مباشر مع تقرير سابق حيث منع اللاكتوفيرين انتقال فيروس نقص المناعة البشرية في المختبر 18 ، لكنه يوضح مبدأ أكبر: المنتجات القابلة للذوبان التي تصاحب العدوى والالتهاب في الجسم الحي قد تؤثر على انتانات الخلايا الفيروسية بطرق يمكن أن تكون مفيدة أو ضارة للمضيف.

الجزيئات الأخرى التي يجب مراعاتها في تفاعل MARV و EBOV مع العدلات والخلايا الوحيدة هي TLRs ، والتي غالبًا ما تكون مركزية في قدرة الخلايا المناعية الفطرية على اكتشاف العوامل الممرضة المختلفة وإنشاء استجابات مناعية تكيفية. حتى الآن ، تشير بياناتنا الأولية إلى أن تعبير TLR1 ، الذي تتقارب إشاراته مع تلك الخاصة بـ TLR2 ، قد زاد بشكل كبير على العدلات التي تنشط EBOV و MARV ، في حين أن التعبير عن TLRs الأخرى لم يتم تعديله 17. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد أهمية العوامل المسببة للأمراض وإمكانية الوصول إلى تدخل هذه التفاعلات المبكرة العديدة بين الفيروسات الخيطية والخلايا المناعية الفطرية.

خلل في التنشيط المناعي الفطري الأولي

لبدء استجابة مناعية فعالة مضادة للفيروسات ، تعتبر الأحداث المبكرة حاسمة في إنشاء توازن مناسب للإشارات التحفيزية والمثبطة التي تعمل جنبًا إلى جنب مع التعرف على المستضد. يمكن تصور المناعة الفطرية المبكرة في شكلين عامين: الأول ، كاستجابة غير محددة نسبيًا تتضمن جزيئات التعرف على الأنماط ، السيتوكينات المؤيدة للالتهابات والوظائف المضادة للفيروسات القائمة على الخلايا ، وثانيًا ، كإعداد منسق لاستجابة خاصة بالمستضد تشمل الخلايا التائية. والأجسام المضادة. في هذا التوازن المبكر ، تسبب الفيروسات الخيطية عدة اضطرابات كبيرة (الأشكال 1 ، 2 ، 3).

كل من استجابات الجسم المضاد والخلايا التائية (بالإضافة إلى المؤثرات الفطرية مثل الخلايا القاتلة الطبيعية (NK)) ذات صلة بالمناعة وتعمل معًا لتعزيز التصفية الفيروسية. في حين أن المستويات المرتفعة للأجسام المضادة ضد البروتين السكري تنبئ بالمناعة ، فقد ثبت أن الأجسام المضادة في الدم من النوع الذي يمنع دخول الفيروس (أي النوع الأكثر شيوعًا من الأجسام المضادة المعادلة) يصعب قياسه ، خاصة ضد فيروس ماربورغ (MARV) ، كان ضعيفًا يرتبط بالحماية المناعية في التطعيم ودراسات النقل السلبي. قد تقوم الأجسام المضادة أيضًا بقمع العبء الفيروسي بوسائل أخرى ، على سبيل المثال ، عن طريق توجيه تحلل الخلايا التي تعبر عن البروتين السكري أو تعطيل تكوين الفيروس وإطلاقه على سطح الخلية. من الناحية الافتراضية ، تعتبر الأشكال القابلة للذوبان من البروتين السكري ضارة ، ولديها القدرة على عزل الأجسام المضادة التي قد يكون لها تأثيرات مضادة للفيروسات. تضعف استجابات الخلايا التائية في البشر والقرود المصابة. ربما لشرح بعض عجز المناعة ، فإن الخلايا المتغصنة البشرية والقرد المصابة (DCs) لا يتم تعطيلها فقط في مسارات الإنترفيرون (IFN) الخاصة بها ، ولكنها تتعطل أيضًا في قدرتها على التمايز ، والتعبير عن الجزيئات التنشيطية المشتركة ، وإنتاج مجموعة طبيعية من السيتوكينات. في الوقت نفسه ، قد تعبر DCs و monocytes المصابة عن المزيد من جزيء التثبيط المشترك B7-H1 ، مما يؤدي إلى زيادة في موت الخلايا المبرمج 1 (PD1) على الخلايا التائية المرتبطة بمستقبلات موت الخلايا المبرمج. في النموذج الناتج ، فإن الاستجابة المناعية التكيفية للفيروسات الخيطية في الحيوانات غير المحصنة محيرة ليس فقط بسبب عداء IFN في DCs و monocytes ولكن بسبب خلل التنظيم الفيروسي للسيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، التحفيز المشترك والجزيئات التثبيطية المشتركة. APC ، خلية تقديم المستضد CD40L ، CD40 ligand CTLA4 ، مستضد الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4 GP ، البروتين السكري IL-12 ، إنترلوكين -12 ، NP ، البروتين النووي TCR ، مستقبل الخلايا التائية.

في الآونة الأخيرة ، تم العثور على الفيروسات الخيطية لتكون قادرة على تعطيل بعض مسار IFN المضيف على الأقل: يمنع البروتين الفيروسي VP35 إنتاج النوع I IFNs (أي IFNα و IFNβ) 19،20 و VP24 يتداخل مع قدرة IFNα ، IFNβ و IFNγ للحث على حالة مضادة للفيروسات في الخلايا 21 (الشكل 2). علاوة على ذلك ، لأن IFNs هي عوامل حاسمة يتم إفرازها بكثرة بواسطة DCs من سلالة monocytic و plasmacytoid DCs (pDCs) ، وهي مسؤولة عن التنشيط الفعال للخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، خلايا NKT الثابتة (أناخلايا NKT) والخلايا التائية 22 ، فإن تأثيرات عداء IFN متورطة ليس فقط في الأعباء الفيروسية العالية في وقت متأخر من مسار المرض ، ولكن أيضًا في الكثير من خلل التنظيم المبكر للمناعة الفطرية. هناك عامل آخر يشير إلى تعقيدات إضافية لتنظيم الجينات IFN استجابة للعدوى الفيروسية وهو أن استجابة IFN الشاملة لا يتم استئصالها في الجسم الحي - كثيرا ما يلاحظ ارتفاع مستويات الإنترفيرون في الدم أثناء الإصابة الحادة.

بالنسبة لاستجابات الخلايا التائية ، وبالتالي أيضًا لاستجابات الأجسام المضادة المعتمدة على الخلايا التائية ، فإن وحدات التحكم (DC) هي محورية مثل الخلايا العارضة للمستضد (APCs) - بالإضافة إلى تقديم مستضد الببتيد على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ، يمكن أن توفر البلدان النامية إما التحفيز المشترك أو المشترك إشارات مثبطة من خلال روابط مختلفة. تم تمييز المؤشرات الأولى للخلل الوظيفي بوساطة فيروسات الخيط في DC من خلال فشل عام لمراكز DC البشرية المصابة بـ EBOV أو MARV للانتقال من مرحلة DC غير الناضجة إلى مرحلة DC التي تقدم المستضد الناضج ، وفشل مصاحب في إنتاج مجموعة من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات المطلوبة لإشارات الخلايا التائية 20،23. تتناقض هذه الخسارة الانتقائية لقدرات DC مع التقارير السابقة التي تُظهر أن الخلايا الوحيدة والخلايا الضامة ، مثل DC ، كانت عرضة للإصابة بالفيروسات المنتجة وأصبحت غير قادرة على إنتاج IFN ، ولكن ، على عكس DC ، استجابت عن طريق إنتاج TNF وغيرها من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات 1 ، 24،25. لذلك ، تم ضمنيًا وجود عجز ناتج عن الفيروس في خصائص التنشيط المشترك للـ DCs المصابة ، وكان مدعومًا بملاحظة القدرة المتناقصة لهذه البلدان النامية على تحفيز الخلايا التائية الخيفية 20.

ومن المثير للاهتمام ، أن الخلايا القاتلة الطبيعية ، التي تعتبر دفاعًا مبكرًا فعالًا ضد الفيروسات الخيطية في الفئران 26 ، قد تكون من بين الخلايا المضيفة التي تتأثر بشكل غير مباشر بالتخليق العام المتضائل للانفكاتير العضوي. تعتبر المعالجة المسبقة للحيوانات باستخدام محرضات IFN أو IFN قبل الإصابة بـ EBOV أكثر فاعلية بشكل ملحوظ في الفئران عنها في الرئيسيات غير البشرية 27 وهذا يشير إلى اختلاف حاسم في حساسية الأنواع المختلفة لتأثيرات عداء IFN الذي ينتج عن العدوى الفيروسية الخيطية. علاوة على ذلك ، فإن تأثيرات VP35 و VP24 وربما بروتينات فيروسية أخرى قد تثبت أنها أكثر تعددًا - ليس فقط الجينات المرتبطة بـ IFN ولكن أيضًا الجينات الخلوية المتعددة كانت مضطربة بسبب عدوى الفيروسة الخيطية للخلايا الكبدية ، والعديد من هذه الجينات كانت غير منظمة بشكل مختلف اعتمادًا على أنواع الفيروسات الخيطية 28. علاوة على ذلك ، فقد تبين سابقًا أن إنترلوكين 8 (IL-8 المعروف أيضًا باسم CXC-chemokine ligand 8 (CXCL8)) ، وهو عبارة عن α-chemokine يتم إنتاجه بكثرة أثناء الإصابة بالفيروسات ، يعاكس النشاط المضاد للفيروسات لـ IFNα عن طريق تثبيط وظيفة 2 ′ ، 5′-oligoadenylate synthetase (OAS) في عدوى فيروس التهاب عضلة القلب (EMCV) 29. وفقًا لذلك ، قد يكون من المفيد استكشاف دور IL-8 في العدوى الفيروسية الخيطية.

المزيد من الإسهام في الاستجابة المناعية الأولية ، يستمر التكاثر الفيروسي في الخلايا الأحادية والبلاعم بلا هوادة ، ويتم تمكينه من خلال البروتينات المضادة للفيروسات IFN ويصاحبها إفراز السيتوكينات الأخرى غير المثبطة للالتهابات. الجسيمات الفيروسية ، بدورها ، قادرة على تحفيز كريات الدم البيضاء متعددة الأشكال (مثل العدلات) لطرد محتويات حبيباتها مسبقة التشكيل والدخول في حالة تنشيط 12. هذه الاستجابات الالتهابية المبكرة ليست استثنائية بل قد تكون مفيدة في تشكيل الاستجابات المناعية الطبيعية 30 ، ولكنها قد تؤدي أيضًا إلى تفاقم الخلل الكامن في الاستجابة المناعية المبكرة الذي ينشأ بشكل أساسي في البلدان النامية.

من المحتمل أيضًا أن تكون أدوار البروتياز الخلوية المختلفة مهمة أيضًا (على سبيل المثال ، الكاتيبسين والفورينات والشيداز) (الشكل 2). من خلال التأثير على الدخول الفيروسي 31،32 أو الخروج 33،34 ، يمكن أن تؤثر هذه البروتياز وغيرها على الانتفاخات الخلوية الفيروسية وربما التفاعلات بين مجالات البروتين السكري والأجسام المضادة (الأشكال 2 ، 3). علاوة على ذلك ، أفاد Barrientos و Rollin مؤخرًا أن الإنزيمات المحللة للبروتين داخل الجسم ، بما في ذلك الكاتيبسين ، تم إطلاقها من الخلايا المصابة بـ EBOV ، وأن هذا الإطلاق كان أكثر وضوحًا في الخلايا المصابة بمتغير أكثر تحللًا من EBOV وأن اعتلال الخلايا قد تضاءل بواسطة مثبط الكاتيبسين E64 ( المرجع 35) من هذا ، استنتجوا دورًا محتملاً للبروتياز في الأحداث المسببة للأمراض بما في ذلك تسرب الأوعية الدموية.

ترتبط كل هذه الملاحظات بوفرة جميع الكاتيبسين المعروفة ، وخاصة كاثيبسين D ، و cathepsin E و cathepsin S ، في الخلايا الوحيدة ، الضامة و DC 36 ، وهي خلايا مهمة بسبب قابليتها الكبيرة للإصابة بالفيروسات الخيطية وأيضًا بسبب دور البروتياز في معالجة المستضد. ومن المثير للاهتمام ، أن نوعًا من EBOV يقاوم انشقاق الفورين (يُشار إلى نفس المتغير على أنه أكثر اعتلالًا خلويًا في الجسم الحي) تم الإبلاغ عنه مؤخرًا ليكون مشابهًا للنوع البري EBOV في ضراوته على الرئيسيات غير البشرية 37.

اضطراب المناعة التكيفية

عرض مستضد مختل. بشكل عام ، تم تصميم DCs المنشط بشكل صحيح لاستحضار التنشيط الأمثل للخلايا التائية ولكن أثناء الإصابة بالفيروسات ، قد يتم عكس وظائف DCs ، لأنها تعتمد أولاً على مسببات الأمراض من خلال مستقبلات التعرف على الأنماط ، وثانيًا تعتمد على الإشارات المقدمة لهم بالفيروسات. وفقًا لذلك ، ثبت أن الفيروسات الخيطية تعمل على إسكات جزيئات التحفيز المشترك النشطة في البلدان النامية (مثل CD40 و CD86 و IL-12) 20،23 ، مما يشير إلى أن البلدان النامية المصابة تدخل مرحلة من الخلل الخلوي. في الخطوط العريضة الأساسية ، يمكن وصف الاستجابة المناعية التكيفية من خلال التسلسل المكون من أربعة أجزاء من التنشيط الأولي ، والتوسع الخاص بالمستضد (الانتشار) ، والتقلص (تقليص الحجم) وإنشاء ذاكرة مناعية. يبدو أن الفيروسات الخيطية تعزز خلل التنظيم في المراحل الثلاث الأولى وحتى الرابعة قد تكون مشكلة في تطوير لقاح الفيروس الخيطي.

هنا ، نعتبر أن تأثيرات الفيروسات الخيطية على DC و monocytes تبدو أكثر ضررًا من تلك التي قد تنجم فقط عن الفشل في توصيل إشارات مناعية إيجابية منظمة ، وأن هذه التأثيرات ربما تكون نتيجة للتثبيط المشترك النشط لـ استجابة مناعية. جاءت الاقتراحات الأولى لهذا المفهوم من المظاهر السريرية الملحوظة للأمراض الفيروسية الخيطية المتقدمة لدى البشر 38 والقردة 39 ، حيث كانت هناك مؤشرات واضحة على موت الخلايا المبرمج لمجموعات الخلايا الليمفاوية في الدم المحيطي والعقد الليمفاوية. لأن الانكماش - فقدان حوالي 95٪ من الخلايا التي تكاثرت استجابة لتحفيز المستضد - هو جزء طبيعي من التوازن المناعي 40 ، لم يكن واضحًا في البداية درجة المبالغة في هذه الملاحظات في الفيروسات الخيطية مقارنة بالعدوى الحادة الأخرى. ومع ذلك ، تتماشى الملاحظة مع الفهم الناشئ للإشارات المناعية المثبطة المشتركة ، وتعطي دعمًا ميكانيكيًا للفرضية القائلة بأن الفيروسات الخيطية هي من بين الفيروسات التي يمكن ، على الأقل في بعض الأنواع ، أن تزعج وتضطرب العمليات الطبيعية لتكاثر الخلايا المناعية و التقلص.

دور جزيئات التثبيط المشترك في العدوى. عادة ، يتم تحفيز مسارات الإشارات المشتركة للخلايا التائية بعد فترة وجيزة من الإصابة الفيروسية - على سبيل المثال ، من خلال التفاعلات بين جزيء التحفيز المشترك CD28 ، والذي يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا التائية ، وروابط عائلة B7 CD80 و CD86 ، والتي هي المستحثة على DCs العاملة والناضجة - وهم مسؤولون عن تنشيط ما هو في البداية مجموعة نادرة نسبيًا من الخلايا التائية الخاصة بالمستضد. على العكس من ذلك ، يمكن أن تتفاعل هذه الجزيئات مع مستضد الخلايا اللمفاوية التائية 4 السامة للخلايا (CTLA4) وبالتالي تحفز إسكات الخلايا التائية. تم أيضًا إرجاع مثل هذه الإشارات التنبيهية المشتركة والمثبطة المشتركة إلى جزيئات أخرى من عائلة B7 الموصوفة حديثًا والتي يُفترض أنها حاسمة في تنظيم الحوار بين الخلايا APCs والخلايا التائية. هذه الفئة الموصوفة حديثًا من عائلة B7 (بما في ذلك B7-DC (المعروف أيضًا باسم PD-L2 و PDCD1LG2) ، B7-H1 (المعروف أيضًا باسم PD-L1 و CD274) ، B7-H2 (المعروف أيضًا باسم ICOSLG) ، B7- H3 (المعروف أيضًا باسم CD276) و B7-H4 (المعروف أيضًا باسم VTCN1)) ومستقبلاتها (مثل موت الخلية المبرمج 1 (PD1 المعروف أيضًا باسم PDCD1) والمحفز المشترك لخلايا T (ICOS)) يتحكم في T- استجابات الخلايا بطريقة إيجابية وسلبية في السرطان والأمراض المعدية 41،42. بشكل عام ، تعتبر مسارات التثبيط المشترك من بين الآليات المضيفة المطلوبة لإنشاء أو استعادة التوازن ، وتقليل التعرف الذاتي الضار أو إعادة موازنة النظام بعد استجابة قوية لمستضد غريب.ومع ذلك ، فإن السرطان أو الأمراض المعدية أو أمراض المناعة الذاتية مثل التهاب المفاصل الروماتويدي تستغل هذه العمليات ، وهذا يؤدي إلى التهرب المناعي أو النشاط الذاتي أو اختلال وظائف المناعة ، مثل الحساسية والإرهاق 41.

كيف يمكن أن يتجلى الخلل الوظيفي بوساطة الفيروس في DC و monocytes ليس فقط كإشارة إيجابية ضعيفة ولكن كتثبيط نشط للاستجابة المناعية؟ التفاعل الذي يميز هذا التثبيط هو التفاعل الذي يحدث بين B7-H1 ، وهو جزيء مثبط مشترك يتم التعبير عنه في DCs و monocytes (والعديد من الخلايا الأخرى) ، و ligand PD1 ، معبرًا عنه في الخلايا T و B المنشط. عادةً ما يسبق الإفراط في التعبير عن B7-H1 تنظيم PD1 على الخلايا التائية المنشطة. ينقل PD1 بعد ذلك إشارات سلبية مرتفعة إلى الخلايا التائية ، والتي ، بالتعاون مع السيتوكينات الالتهابية غير المنظمة (مثل TNF و IFNγ) ، قد تؤدي بشكل فعال إلى الإرهاق والحساسية والقمع اللاحق وموت الخلايا المبرمج لهذه الخلايا. في الواقع ، لقد أظهرنا سابقًا أن B7-H1 لا يتحكم فقط في توازن خلايا CD8 + T ، ولكنه يساهم أيضًا بشكل انتقائي في حذف خلايا CD8 + T داخل الكبد 44. إيواي وآخرون. أظهر أيضًا بشكل مترابط أن الفئران التي تعاني من نقص PD1 كانت أكثر مقاومة للتلف الكبدي الحاد بسبب عدوى الفيروس الغدي 45. علاوة على ذلك ، الحلاق وآخرون. أظهر مؤخرًا أنه على الرغم من أن معظم خلايا CD8 + T الخاصة بفيروس التهاب المشيمة اللمفاوي (LCMV) في الفئران المصابة باستمرار تعبر عن جزيئات التنشيط (مثل CD69 و CD44) ، فإن هذه الخلايا مستنفدة وظيفيًا وبالتالي لا تمارس وظيفة المستجيب المضاد للفيروسات 46. حلاق وآخرون. أظهر أيضًا أن PD1 يتم التعبير عنه على خلايا CD8 + T المعطلة الخاصة بـ LCMV وأن انسداد تفاعل PD1 مع B7-H1 أثناء عدوى LCMV المزمنة يعيد تنشيط هذه الخلايا ويحث على إزالة LCMV 46. تم تأكيد هذه الاتجاهات في الدراسات البشرية التي أظهرت أن المستويات المرتفعة من B7-H1 (المرجع 47) و PD1 (المرجعان 48 ، 49) ترتبط باستنفاد الخلايا التائية ونضوبها في فيروس نقص المناعة البشرية ، ويمكن استعادة وظيفة الخلايا التائية في المختبر باستخدام جسم مضاد خاص بـ B7-H1 لمضايقة التفاعل المثبط المشترك بين B7-H1 و PD1. القاسم المشترك بين هذه الملاحظات وغيرها من الملاحظات السابقة لأهمية التثبيط المشترك بوساطة تفاعلات B7-H1-PD1 هو أنها تنطوي على حالات مزمنة.

بالعودة إلى الحالة الخاصة للفيروسات الخيطية والأمراض الحادة التي تسببها ، أظهرت التحقيقات الحديثة في الأفراد والرئيسيات غير البشرية المصابين بالفيروسات الخيطية الاختفاء التدريجي وحذف خلايا CD8 + T وخلايا NK 38،50. لوحظ أن الاستجابة المناعية الضعيفة للفيروس أو عدم وجودها على الإطلاق في البشر والرئيسيات غير البشرية قبل أن تستسلم للمرض يتوافق 4،6،51 مع عدم قدرة البلدان النامية المصابة على تنظيم جزيئات CD40 و CD86 ، والفشل المتزامن للـ DCs. لإفراز IL-12 والسيتوكينات الأخرى 20،23. إن التعبير المتزايد بشكل طبيعي عن B7-H1 في الضامة الكبدية والخلايا المتني - يُعتقد أنه يفسر ، على الأقل جزئيًا ، الاستجابات المناعية الضعيفة لمجموعة واسعة من المستضدات التي لوحظت عادةً في الكبد 44 - أمر مثير للاهتمام بشكل خاص في ضوء مظاهر الكبد. المرض الفيروسي الخيطي (الشكل 1 ، الإطار 1). في الوقت الحالي ، نظرًا لأن الخلل المناعي الذي يُعزى مباشرة إلى التحفيز السريع لمسارات التثبيط المشترك قد بدأ للتو في التورط في العدوى الفيروسية الحادة 42 ، فإن أهمية هذا المسار في التسبب في الإصابة بالفيروس الخيطي لا تزال تخمينية.

من المفارقات أن دور IFNγ ، الذي يتم إفرازه بغزارة في بلازما الأفراد المصابين والرئيسيات غير البشرية في وقت متأخر من الإصابة بالفيروس الخيطي 8.52 ، قد يكون أكثر ضررًا من كونه مفيدًا ، حيث يجب أن تكون أي تأثيرات تنظيمية لـ IFNγ على خلايا CD8 + T بالقرب من التنشيط الأولي بخلاف ذلك ، قد يؤدي هذا السيتوكين إلى تأثيرات مؤيدة للاستماتة تؤدي إلى تقلص عدد الخلايا وموت الخلايا المبرمج للخلايا التائية 53. على الرغم من أن خلايا CD8 + T لديها آليات لتفادي هذا السيتوكين عن طريق تقليل تنظيم الوحدة الفرعية لمستقبل IFNγ 2 لإكمال توسعها الخلوي 54 ، إلا أن الغزو الفيروسي السريع قد يؤدي إلى أحداث إشارات غير معروفة أخرى قد تغلق نافذة الفرصة لتعزيز خلايا CD8 + T الوظيفية. علاوة على ذلك ، ما هي أدوار الجزيئات التنظيمية والالتهابية الأخرى (مثل IL-10 ، عامل النمو المحول β1 (TGFβ1) و IL-17) ، والتي يتم إفرازها بكثرة أثناء مرحلة تحريض العدوى الفيروسية الخيطية؟ ستأتي الإجابات في الوقت الذي تلقي فيه الدراسات المستقبلية الضوء على جوانب إضافية من العدوى الفيروسية الخيطية والأمراض.

الخلايا المناعية الأخرى. بالإضافة إلى الخلايا القاتلة الطبيعية ، قد تؤدي فيروسات الخيط أيضًا إلى تقييد CD1d أناخلايا NKT 55،56 ، وحتى DCs القاتلة المنتجة لـ IFN (IKDCs) ، وهي مجموعة فرعية موصوفة حديثًا تحتوي على خصائص كل من الخلايا DC و NK. سيشمل تسلسل الإشارات الناتج التهابًا ضارًا هائلاً ، واختلالًا وظيفيًا في DC ، والاحتفاظ بالـ DC في مرحلة غير ناضجة وإلغاء وظيفة التنبيه المشترك للـ DC ، وبالتالي ، NK الخلايا أو أنالن تكون خلايا NKT قادرة على ممارسة استجابات فعالة للفيروسات الخيطية الغازية. والأسوأ من ذلك ، عند تلقي إشارات التثبيط المشترك ، أن هذه الخلايا قد تساهم في إنتاج كميات وفيرة من IFNγ ، والتي يمكن أن تحفز المزيد من B7-H1 (المرجع 58) وبالتالي تسهل مزيدًا من الحساسية الخلوية وحذف الخلايا القاتلة الطبيعية اللاحقة 38،50. على العكس من ذلك ، نظرًا لأن DCs المصابة بالفيروس تحتفظ بنمط ظاهري غير ناضج ، يمكن القضاء على هذه الخلايا بواسطة مستقبل الزناد NKp30 المعتمد على الخلايا القاتلة الطبيعية. لا تزال هناك أسئلة أساسية أخرى يجب معالجتها لفهم ما الذي يؤدي إلى ضعف السمية الخلوية للخلايا القاتلة الطبيعية ، أناخلايا NKT أو حتى IKDCs ، ولتمييز العوامل التي تسببها DCs المختلة وظيفيًا والبيئة المكروية الالتهابية القوية التي تحدث مبكرًا أثناء الإصابة ، حيث توجد هذه الخلايا.

بشكل جماعي ، لذلك ، لا يزال هناك الكثير الذي يتعين توضيحه فيما يتعلق بالأهمية النسبية للمسارات الجديدة أو غير المنظمة في الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية للفيروسات الخيطية. ومع ذلك ، تشير الدراسات الحديثة إلى ما قد يكون اختلالات وظيفية عكسية ، وبالتالي إلى أسباب علاجية جديدة لاستعادة التوازن وتفضيل بقاء الحيوان.

الاستدلالات من اللقاحات والعلاجات

مستضدات الفيروسات الخيطية. تنتمي الفيروسات الخيطية إلى رتبة مونونيغافيراليس، والتي تشمل فيروسات الجهاز التنفسي المخلوي ، والحصبة ، والنكاف ، والنظير الإنفلونزا ، وداء الكلب. كمستضدات ، تمتلك الفيروسات الخيطية بنية خيطية فريدة ، ولكن في لمحة أخرى تبدو غير استثنائية بين الأجناس الفيروسية المماثلة. وهذا يعني أنه من خيط واحد من 19 كيلو بايت من الحمض النووي الريبي ذي الإحساس السلبي ، فإن معقد التكرار الفيروسي يجعل mRNA لتشفير عدد قليل نسبيًا (سبعة أو أكثر) من البروتينات (الشكل 2). من بينها ، واحد فقط (بروتين سكري) معروف على وجه اليقين بالظهور على أسطح الفيروسات (وأيضًا على سطح الخلايا المصابة) ، حيث يمكن أن يكون هدفًا للأجسام المضادة ، والتي قد يتوسط بعضها في الحماية. من الناحية النظرية ، يمكن التعرف على أي من هذه البروتينات الفيروسية بواسطة الخلايا التائية بالفعل ، في حالة متغير متكيف مع الفأر لفيروس زائير إيبولا (ZEBOV) ، تمت ملاحظة ستة من البروتينات السبعة الموجودة (لم يتم فحص البروتين المتماثل L) تثير استجابات وقائية في سلالة واحدة على الأقل من الفئران ، مع استجابات الخلايا التائية التي يمكن إثباتها المرتبطة بالبقاء على قيد الحياة ، وفي بعض الحالات ، تكون فعالة في النقل بالتبني 60 ، 61. ومع ذلك ، في خنازير غينيا التي تواجه تحدي MARV ، فقط البروتين السكري والبروتين النووي و VP35 الفيروسي يوفر بعض تدابير الحماية عند استخدامه كلقاحات في نظام ناقل قائم على الرليكون 4. في خنازير غينيا التي تم تحصينها ثم طعنها بـ ZEBOV ، كان البروتين السكري الفيروسي مستضدًا وقائيًا فائقًا ، مع عدم توفير البروتين النووي 62 أو حماية 63 ملتبسة. في حالة الرئيسيات غير البشرية التي تم تطعيمها ثم تم تحديها إما باستخدام MARV أو ZEBOV ، فقد ثبت أن البروتين السكري الفيروسي ضروري وكافٍ كعنصر لقاح. قدم البروتين النووي وحده حماية غير كاملة للقرود المصابة بـ MARV ، بينما منع البروتين السكري الفيروسي بمفرده (أو ممزوجًا بالبروتين النووي) المرض والوفاة في ستة من كل ستة حيوانات مصابة 4. وبالمثل ، فإن النجاحات الأولى في حماية الرئيسيات غير البشرية من ZEBOV كانت بلقاح يحتوي على بروتين سكري ، وأظهرت الدراسات اللاحقة أن البروتين السكري بحد ذاته يكفي 64،65 ، ولا توجد بيانات منشورة تشير إلى وجود أي بروتينات أخرى قادرة على حماية غير. - الرئيسيات البشرية ضد ZEBOV في غياب البروتين السكري.

يُلاحظ كثيرًا أن اللقاحات والعلاجات الفيروسية الخيطية التي تنجح في القوارض أقل نجاحًا بكثير في الرئيسيات غير البشرية 4،8،66،67،68. لذلك ، فإن التجربة الجماعية والتجريبية مع اللقاحات التي تم اختبارها للقدرة على الحماية ضد MARV أو ZEBOV في المضيف الأكثر حساسية وربما الأكثر صلة (بالبشر) - الرئيسيات غير البشرية - قد تدور بالكامل حول اللقاحات التي تحتوي على بروتين سكري (الجدول 1) ). ما إذا كان يمكن تحسين لقاحات الفيروس الخيطي للقرود غير البشرية عن طريق إزالة بعض مناطق البروتين السكري.

المناعة الخلطية ضد الإصابة بالفيروس الخيطي. ميكانيكيًا ، تشير معظم الأدلة المتاحة إلى أن كلا من استجابات الجسم المضاد والخلايا التائية من النوع والحجم المناسبين مطلوبة للحماية القوية ضد الفيروسات الخيطية ، خاصة في الرئيسيات غير البشرية. يتخذ دعم مشاركة الأجسام المضادة عدة أشكال. قبل كل شيء ، ثبت أن العلاج المناعي السلبي مع مصل النقاهة أو الأجسام المضادة وحيدة النسيلة يخفف أو يمنع مرض MARV و ZEBOV في خنازير غينيا والفئران 69،70،71،72 ، ويؤخر فيرايميا والموت في الرئيسيات غير البشرية 27 وربما يحسن النتائج السريرية في البشر 73.74. علاوة على ذلك ، تم إعاقة الفئران التي تعاني من نقص الخلايا البائية في قدرتها على القضاء على ZEBOV 75. علاوة على ذلك ، فإن الملاحظة التجريبية للبروتين السكري باعتباره المستضد الوقائي الأكثر فعالية في الرئيسيات غير البشرية تجادل بشكل غير مباشر بأن المناعة الخلطية ذات صلة ، وقد ارتبطت الحماية بمستويات الأجسام المضادة الكلية 4 ، 64 ، 65.

من ناحية أخرى ، لم يثبت بعد أن الأجسام المضادة وحدها كافية لحماية الرئيسيات غير البشرية من العدوى المميتة بأكثر من عدد قليل من الفيروسات المعدية 27،76 ، وكانت البيانات السريرية البشرية ملتبسة لأن العلاجات أجريت في حالات طوارئ غير خاضعة للرقابة . لقد كان محيرًا لبعض الباحثين أن تحييد الفيروسات الخيطية بواسطة الأجسام المضادة - كما تم قياسه من خلال تقليل العدوى الفيروسية بعد الاختلاط بالأجسام المضادة - أثبت أنه غير موثوق به تمامًا. في المختبر توقع الأجسام المضادة أو فعالية اللقاح 4،64،70،76. يشير باحثون آخرون إلى تاريخ غني بالأجسام المضادة التي ثبت أنها تحمي بطرق أخرى غير ما يُفهم عمومًا على أنه تحييد 77. بعض الآليات التي يمكن أن تتحكم بها الأجسام المضادة غير المعادلة في العبء الفيروسي موضحة في الشكل 3 وتتم مراجعتها بإيجاز في مكان آخر 77. لا يزال من غير الواضح ما إذا كان من الممكن العثور على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لتعمل من تلقاء نفسها علاجياً في الرئيسيات غير البشرية ، وما إذا كانت الاستراتيجيات الأخرى ستثبت أنها أكثر فعالية (الإطار 2) ، أو ما إذا كانت العلاجات المركبة ، بما في ذلك الأجسام المضادة ، ستكون مطلوبة.

المناعة الخلوية لعدوى الفيروس الخيطي. دور الخلايا التائية في التلقيح الناجح ضد الفيروسات الخيطية مقنع بالمثل ، لكنه غير كافٍ لإسناد هذه الحماية كليًا إلى المناعة الخلوية. تم توثيق تورط الخلايا التائية بشكل أكثر وضوحًا في نموذج الفئران الخاص بـ ZEBOV ، حيث كانت الخلايا التائية السامة للخلايا الخاصة بالبروتين النووي واقية عند النقل بالتبني 61 ، وكانت الفئران التي تعاني من نقص الخلايا التائية CD8 أكثر عرضة للتحدي المميت 75 وخمسة على الأقل كانت بروتينات ZEBOV السيتوبلازمية (التي يُفترض أنها غير قابلة للوصول إلى الأجسام المضادة) قادرة بشكل مستقل على استنباط كل من الخلايا التائية والمناعة الواقية 60. كان البروتين النووي الداخلي و VP35 قادرين على إحداث حماية كبيرة في خنازير غينيا المصابة بـ MARV 4 ، وربما كانت الحماية الخاصة بالبروتين النووي في الرئيسيات غير البشرية ناتجة عن الخلايا التائية 4. في محاولة لتمييز كيفية مقاومة الفئران لـ ZEBOV ، تم إثبات أن خلايا CD8 + T فحسب ، بل أيضًا خلايا CD4 + T ضرورية في التصفية الفيروسية 75 ، وهو اكتشاف سيكون من بين تلك النتائج المتوقعة إذا كانت الأجسام المضادة الخاصة بالبروتين السكري مهمة. لم يتحقق القياس الكمي الموثوق لاستجابات الخلايا التائية بطريقة ترتبط بالحماية مع الفيروسات الخيطية في خنازير غينيا أو الرئيسيات غير البشرية ، ولكن عندما تم بذل جهود جادة لقياس استجابات الخلايا التائية ، فقد لوحظ بشكل روتيني أن الفيروس الخيطي يمكن العثور على الخلايا التائية الخاصة بالمستضدات في الحيوانات التي ثبت لاحقًا أنها محصنة ضد العدوى القاتلة 78.

يشير التحليل الجماعي لدراسات اللقاح في الجدول 1 إلى أن حجم الاستجابة الكلية للأجسام المضادة الخاصة بالبروتين السكري يرتبط بالحماية ، وهو مقياس يفترض أنه لا يرتبط فقط بأنواع الأجسام المضادة الواقية ولكن أيضًا بالخلايا التائية التي لها فحوصات مناسبة يبقى بعيد المنال. بعبارة أبسط ، يبدو أن الجرعات العالية من اللقاح تثير استجابات مناعية إجمالية أكبر ، إلى جانب حماية يتم الحصول عليها بسرعة أكبر وأكثر اكتمالًا من تلك التي يتم الحصول عليها من اللقاحات المعيبة في النسخ المتماثل التي تُعطى بجرعات أقل بكثير. تقرير حديث مع فيروس غدي مؤتلف يعبر عن بروتين ZEBOV glycoprotein ، والذي يوصف فيه الحد الأدنى من الجرعة الوقائية من 10 10 جزيئات بأنها `` جرعة منخفضة '' ، يؤكد أن الحماية تعتمد على جرعة اللقاح 65 ، وقد يفسر السبب في أنه يعتمد على النسخ المتماثل. اللقاحات التي تُعطى بجرعات أقل بكثير لم تكن ناجحة بشكل موحد 67 ولم تكن لقاحات الدنا فعالة إلا جزئيًا 79. فيروس التهاب الفم الحويصلي الحي (VSV) 64 أو فيروس الأنفلونزا 80،81 المؤتلف ، والتي تظهر واعدة كبيرة في حماية الرئيسيات غير البشرية من العدوى الفيروسية الخيطية ، يُفترض أنها تولد كميات كبيرة من مستضد البروتين السكري الفيروسي في الجسم الحي. هنا يكمن التحدي الأكثر شيوعًا لترخيص اللقاح: تحقيق توازن مناسب بين فعالية اللقاح ومأمونية اللقاح.

ميكانيكيًا ، تم الكشف عن ألغاز مناعية وفيروسية إضافية من خلال المظاهرات الأخيرة للتأثيرات الوقائية لتلقيح القوارض أو الرئيسيات بلقاحات مختصة بالتكاثر قبل فترة وجيزة من الإصابة بـ MARV 82 أو EBOV 83 أو بعد ذلك بوقت قصير. مدهشًا أن آليات الحماية في هذا الظرف الاستثنائي يمكن أن تكون "متعددة العوامل" ، فيلدمان وآخرون. تم اقتراح تفسيرات محتملة ليس فقط للأجسام المضادة والخلايا التائية ، ولكن أيضًا الخلايا القاتلة الطبيعية ، والاستجابات المناعية الفطرية والتداخل الفيروسي (الفيروس الخيطي الخبيث المنافس لقاح ضعيف على المستوى الخلوي) 83. نظريًا ، تحدث الاستجابات المناعية الفطرية والتكيفية المتوازنة جيدًا ضد اللقاح المتماثل (هنا في ناقل VSV) بالتوازي مع الاستجابات غير الفعالة للفيروسات الخيطية ، مما يؤدي إلى قمع كلا الفيروسين والقضاء عليهما في النهاية. لم يتضح بعد ما إذا كانت لقاحات الفيروس الخيطي المعيبة في النسخ المتماثل لها تأثيرات وقائية مماثلة إذا تم إعطاؤها قبل أو بعد الإصابة بالفيروس الخيطي بفترة وجيزة.

الصعوبات التي يتعرض لها جهاز المناعة عن طريق مستضدات البروتين السكري. إذا لم يكن من الصعب على الجهاز المناعي صد هجوم الفيروس الخيطي ، فإن البروتين السكري الفيروسي يقدم مجموعة من الخدع والتحديات. ملخّصًا في الجدول 2 ، تؤثر السمات المربكة للبروتين السكري الفيروسي على التصميم العقلاني للقاحات وتحسينها. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن العديد من مناهج اللقاح التجريبية قد ثبت أنها قادرة على استنباط الاستجابات المناعية القوية اللازمة لحماية الرئيسيات غير البشرية من مرض EBOV أو MARV ، فلا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت الذاكرة المناعية المناسبة (على النحو المحدد في الحماية طويلة المدى ) بنفس اللقاحات. أما بالنسبة للجهاز المناعي للقرود غير المحصنة التي تعرضت للبروتين السكري لأول مرة ، وفي سياق جميع المزايا المذكورة أعلاه التي يحملها الفيروس المعدي ، فقد يكون الأمر الأكثر إثارة للإعجاب هو أن الاستجابة المناعية تسود أحيانًا ، والعديد من الأفراد وقلة قليلة. الرئيسيات غير البشرية تعيش.

الفرضيات والتوقعات الختامية

لقد أصبح من الواضح بشكل تدريجي كيف أن EBOV و MARV يطغيان على دفاعات المضيف ويسببان المرض عن طريق خلل وهزيمة النظام المناعي الفطري أولاً ثم أجهزة المناعة التكيفية للقرود والبشر (الشكلان 1 و 2 و 3). من المحتمل أن تكون كل خاصية من الخصائص العديدة للفيروسات مطلوبة لتفسير ضراوتها العميقة ، وقد لوحظ بالفعل أن التغيرات في مضادات IFN VP35 و VP24 ، والبروتين السكري ، والنسخة الفيروسية المتماثلة أو البروتين النووي ، يمكن أن تقلل من فوعة الفيروس الخيطي في نموذج الفأر. 84. يبقى أن نوضح سبب الفوعة العميقة التي تتميز بها جميع أفراد الأسرة المتنوعة Filoviridae، على ما يبدو يقتصر على الرئيسيات 85 ، والتي يُفترض أنها مضيفات عرضية للفيروسات. ومع ذلك ، فإن فهمنا المتزايد للأحداث التي تنطوي عليها العدوى الفيروسية الخيطية يشير إلى إمكانيات جديدة في تحويل الميزة إلى جهاز المناعة. بشكل عام ، يمكن أن تسمح الأساليب العلاجية العديدة المصممة لإبطاء تكاثر الفيروس لجهاز المناعة باكتساب وقت إضافي لتكوين دفاع فعال ، ولكن قد يكون هذا التدخل مطلوبًا مبكرًا ، حتى قبل ظهور الأعراض.

قد توفر التدخلات الأخرى ، التي تهدف إلى إدارة أعراض المرض ، وقتًا إضافيًا لجهاز المناعة. أحد الاحتمالات التي ظهرت هو التدخل المتعمد في الالتهاب المبكر والحوار المثبط المشترك بين DC والخلايا التائية وحتى أنواع الخلايا المناعية الأخرى ، على سبيل المثال ، مع رسوم محددة (مثل الجسم المضاد الخاص بـ B7-H1) لمنع المبالغة الإشارات التنظيمية من إحداث استنفاد الخلايا التائية ، هذه الوسيلة الافتراضية للتحكم في التصفية الفيروسية لها الأسبقية في السرطان وفيروس نقص المناعة البشرية ، ومؤخرًا في نموذج فأر لعدوى فيروس التهاب المشيمة اللمفاوي المزمن 41،43،46،86. قد تأتي التحسينات في استراتيجيات تطوير لقاح فيروسي من التحديد المستمر واستغلال مكونات البروتين السكري التي تثير المناعة الوقائية. بشكل عام ، يبدو أن الجهود المبذولة لتوفير تدابير طبية مضادة لهذه الفيروسات القاتلة ولكن النادرة نسبيًا مهيأة لتخبرنا كثيرًا ليس فقط عن هذه الفيروسات المعينة ، ولكن بشكل عام عن الاستجابات المناعية للعدوى الفيروسية الحادة ، وكيفية تحويل المعركة لصالح المناعة والبقاء.

المربع 1 | أساسيات الفيروسات الخيطية

تسمى الآن فيروسات الحمض النووي الريبي الخيطية وحيدة الشريطة ذات المعنى السلبي والتي تنتمي إلى العائلة Filoviridae تم التعرف عليها لأول مرة فقط في عام 1967 (فيروس ماربورغ (MARV)) و 1976 (فيروس إيبولا زائير (ZEBOV) وفيروس الإيبولا السوداني (SEBOV)). حددت الدراسات التي أجريت على ZEBOV أن الخفافيش من المحتمل أن تكون من بين المضيفين الطبيعيين لفيروس الإيبولا 87 ، كما أن الأدلة الوبائية لـ MARV تتوافق أيضًا مع كون الخفافيش هي خزانات الحياة البرية لهذه الفيروسات.إن تأثير هذه الفيروسات على الخفافيش الفردية ومجموعات الخفافيش غير معروف نسبيًا ، ولكن عواقب العدوى الفيروسية الخيطية في البشر والرئيسيات غير البشرية يمكن أن تكون مدمرة: مرض حاد مع معدلات وفيات بشرية تصل إلى 89 ٪ لتفشي أي من ZEBOV. 88 أو MARV 89. يبدو أن الفيروسات أكثر فتكًا في الرئيسيات غير البشرية من البشر ، حيث تقترب معدلات الوفيات من 100 ٪ في معظم أنواع الرئيسيات غير البشرية ، بما في ذلك أنواع فيروس الإيبولا التي نادرًا ما يكون مرضًا بشريًا (ساحل العاج ebolavirus) أو لم يتم ملاحظته في الكل (Reston ebolavirus) 90.

في البشر والقرود ، السمة المميزة للمرض الفيروسي الخيطي هي النمو الفيروسي غير المنضبط الذي يتزامن مع مجموعة واسعة نسبيًا من مظاهر المرض المحتملة بما في ذلك الحمى ، والشعور بالضيق ، والإسهال والقيء ، وتلف الكبد الحاد ، ونقص التخثر المتنوع الذي يتسبب في تصنيف الفيروسات الخيطية بين الفيروسات. الحمى النزفية. يبدو أن أسوأ الأعراض ، بما في ذلك النزيف لدى عدد قليل من الأفراد 391 ، تتدفق من "عاصفة خلوية" ، وهي إطلاق غزير للسيتوكينات المسببة للالتهابات 52 (الشكل 1). بالإضافة إلى تأثيرات السيتوكينات على نفاذية الأوعية الدموية ، يمكن أن تشمل أسباب النزيف المفرط انخفاض أعداد الصفائح الدموية ، وتلف الكبد الحاد وتفعيل عامل الأنسجة في الخلايا الوحيدة والبلاعم 92. عادةً ما يكون الوقت من الإصابة إلى الوفاة من أسبوع إلى أسبوعين ، مع بعض التباين اعتمادًا على الفيروس والأنواع المضيفة ، وكذلك على الجرعة الأولية 93. بالنسبة للناجين ، فإن التعافي عملية طويلة.

المربع 2 | علاجات لعدوى الفيروس الخيطي

بعبارات أبسط ، تهدف الاستراتيجيات العلاجية إلى إبطاء العدوى الفيروسية وعلاج الأعراض والاعتماد على إزالة المناعة. لذلك ، من المتوقع أن يظل الصدام بين الفيروسات الخيطية والجهاز المناعي مهمًا حتى لو تم تطوير علاجات فعالة. في الوقت الحالي ، لا توجد علاجات فعالة متاحة للاستخدام البشري ، ولا حتى العلاجات المفيدة بعد فترة وجيزة من التعرض (وقبل ظهور أعراض المرض) ، ولا التدابير الوقائية. ومع ذلك ، فإن آفاق مثل هذه العلاجات مشجعة ، بناءً على النجاحات الأولية المختلفة في النماذج الحيوانية (تمت مراجعتها بالتفصيل في مكان آخر 17،66،77،93). باختصار ، تشمل هذه إمكانية العلاج بالأجسام المضادة الخاصة بالفيروس وتخفيف عجز التخثر الناجم عن الفيروس باستخدام مركبات مضادة للتخثر بروتين c2 المضادة للتخثر المؤتلف أو RNAs صغيرة متداخلة لتثبيط مثبطات الجينات الفيروسية لمستقبلات فيروسية محددة أو غير محددة على الخلايا الحساسة للإنترفيرون و إمكانية استخدام ببتيدات معينة للتخفيف من الآثار السلبية للتفاعلات بين الفيروسات الخيطية والعدلات. نقاط الضعف المحتملة الأخرى للفيروسات ، مثل مجال الاندماج الفيروسي ، والمسارات الخلوية المطلوبة للخروج الفيروسي أو السلاسل التحليلية للبروتين المطلوبة للدخول ، مفتوحة أيضًا للاستغلال العلاجي حتى يظهر التطعيم بعد التعرض واعدًا.


الاستنتاجات

منذ ظهور مرض فيروس الإيبولا لأول مرة قبل 40 عامًا ، كان التقدم كبيرًا في تطوير النماذج الحيوانية لمرض فيروس الإيبولا. يؤكد اندلاع 2013 & # x020132016 على الأهمية الحاسمة للنماذج الحيوانية في البحث عن اللقاحات والعلاجات. على الرغم من أن نماذج القوارض ، باستثناء الفئران المتوافقة مع البشر ، تتطلب مرورًا متسلسلًا لـ EBOV لاكتساب قدرة معدية مميتة ، تظل الفئران والهامستر وخنازير غينيا هي النموذج المفضل للدراسات الأولية حول التدابير المضادة واللقاحات. تشمل مزايا نماذج الحيوانات الصغيرة سهولة التعامل ، والقدرة النسبية على تحمل التكاليف ، والقدرة على إجراء تجارب مع العديد من الموضوعات ، والخلفيات الجينية المحددة. على وجه الخصوص ، الهامستر الذهبي السوري وبعض سلالات الفئران CC لها دورات إكلينيكية وشدة من تجلط الدم الذي لا يُرى إلا في البشر و NHP. في حين أن خنازير غينيا والهامستر قد توفر نماذج ذات دقة أعلى فيما يتعلق بمرض فيروس الإيبولا مقارنة بالفئران ، فإن النقص الحالي في الأدوات المناعية الخاصة بالأنواع يحد من استخدامها.

لا تزال قرود المكاك هي النموذج المفضل لأبحاث EBOV لأنها يمكن أن تصاب بـ WT EBOV ، كما أنها تظهر تطور مرض مشابه لما يظهر في البشر ، بما في ذلك تجلط الدم ، وفشل العديد من الأعضاء ، وملامح السيتوكينات المسببة للالتهابات. قرود المكاك لا تعكس المرض الذي يصيب الإنسان. يسبب EBOV نسبة فتك بنسبة 100 ٪ في قرود المكاك غير المعالجة ، في حين أن معدل الوفيات البشرية في تفشي المرض في غرب إفريقيا كان حوالي 40 ٪. 108 ومع ذلك ، فإن جميع النماذج الحيوانية الحالية لها مكانها في البحث. للحصول على ترخيص بموجب قانون حيواني FDA ، يجب استخدام نموذجين حيوانيين لإظهار فعالية العلاجات واللقاحات ، ما لم يلخص نموذج حيواني واحد بشكل كاف الأمراض البشرية. 33 منذ عام 2013 ، زاد الاهتمام بالحيوانات واستخدامها في البحث الأساسي لـ EBOV وتطوير الإجراءات المضادة بشكل كبير وسيزيد من صقل النماذج الحيوانية.


ما هي العلاجات؟

يؤكد مسؤولو الصحة على أهمية منع الاتصال بالإيبولا في المقام الأول من خلال غسل اليدين وتجنب الاتصال بالأشخاص أو الحيوانات المصابة بالفيروس. بمجرد إصابة الشخص ، تركز العلاجات على الاهتمام بالأعراض. يساعد الأكسجين والسوائل الوريدية ، وكذلك الأدوية التي تعالج الإسهال وفقدان ضغط الدم.

حقق الباحثون تقدمًا سريعًا في تطوير لقاح تجريبي للإيبولا يسمى rVSV-ZEBOV. في عام 2015 ، اختبر باحثون دوليون اللقاح بين 11841 شخصًا يعيشون في منطقة غينيا السفلى في غينيا ، وأثبت فعاليته بنسبة 100 في المائة. يقول مركز السيطرة على الأمراض (CDC) أن اللقاح يجب أن يصبح مرخصًا رسميًا من قبل المسؤولين الأمريكيين في وقت ما في عام 2019.

بالإضافة إلى ذلك ، يجري تطوير الأدوية التجريبية المضادة للفيروسات التي يمكن أن توقف تكاثر الإيبولا في مساراتها.


ماذا يفعل الإيبولا في الواقع؟

وراء تفشي فيروس إيبولا غير المسبوق في غرب إفريقيا ، توجد أنواع تتمتع بقدرة مذهلة على تجاوز مضيفها. فيروس إيبولا زائير وعائلة الفيروسات الخيطية التي تنتمي إليها تدين بضراوتها للآليات التي تعمل أولاً على تعطيل الاستجابة المناعية ثم تفكيك نظام الأوعية الدموية. يتطور الفيروس بسرعة كبيرة لدرجة أن الباحثين كافحوا لاستنباط التسلسل الدقيق للأحداث ، لا سيما في خضم تفشي المرض. لا يزال الكثير غير معروف ، بما في ذلك دور بعض البروتينات السبعة التي يصنعها الحمض النووي الريبي للفيروس من خلال اختطاف آلية الخلايا المضيفة ونوع الاستجابة المناعية اللازمة لهزيمة الفيروس قبل أن ينتشر في جميع أنحاء الجسم. ولكن يمكن للباحثين اختبار كيفية مهاجمة الفيروس الحي لخلايا مختلفة في المزرعة ويمكنهم ملاحظة تطور المرض في الرئيسيات غير البشرية - وهو نموذج مطابق تقريبًا للبشر.

فيما يلي بعض الأشياء الأساسية التي نفهمها حول كيفية تفاعل الإيبولا والبشر.

ماذا يفعل الإيبولا بجهاز المناعة؟

بمجرد دخول الفيروس الجسم ، فإنه يستهدف عدة أنواع من الخلايا المناعية التي تمثل خط الدفاع الأول ضد الغزو. يصيب الخلايا المتغصنة ، التي تظهر عادة إشارات العدوى على أسطحها لتنشيط الخلايا الليمفاوية التائية - خلايا الدم البيضاء التي يمكن أن تدمر الخلايا المصابة الأخرى قبل أن يتكاثر الفيروس أكثر. مع فشل الخلايا التغصنية المعيبة في إعطاء الإشارة الصحيحة ، لا تستجيب الخلايا التائية للعدوى ، وكذلك الأجسام المضادة التي تعتمد عليها في التنشيط. يمكن أن يبدأ الفيروس في التكاثر على الفور وبسرعة كبيرة.

يعمل الإيبولا ، مثل العديد من الفيروسات ، جزئيًا عن طريق تثبيط الإنترفيرون - وهو نوع من الجزيئات تستخدمه الخلايا لإعاقة المزيد من التكاثر الفيروسي. في دراسة جديدة نشرت اليوم في مضيف الخلية وميكروب أمبير، وجد الباحثون أن أحد بروتينات الإيبولا ، المسمى VP24 ، يرتبط ويمنع بروتين نقل على سطح الخلايا المناعية التي تلعب دورًا مهمًا في مسار الإنترفيرون.

من الغريب أن الخلايا الليمفاوية نفسها لا تصاب بالفيروس ، ولكن سلسلة من العوامل الأخرى - نقص التحفيز من بعض الخلايا والإشارات السامة من أخرى - تمنع هذه الخلايا المناعية الأولية من خوض معركة.

كيف يسبب الإيبولا النزيف؟

عندما ينتقل الفيروس في الدم إلى مواقع جديدة ، تلتهمه خلايا مناعية أخرى تسمى البلاعم. بمجرد الإصابة ، يطلقون البروتينات التي تؤدي إلى التخثر ، وتشكيل جلطات صغيرة في جميع أنحاء الأوعية الدموية وتقليل تدفق الدم إلى الأعضاء. كما أنها تنتج بروتينات إشارات التهابية أخرى وأكسيد النيتريك ، مما يؤدي إلى تلف بطانة الأوعية الدموية ، مما يؤدي إلى تسربها. على الرغم من أن هذا الضرر هو أحد الأعراض الرئيسية للعدوى ، لا يظهر على جميع المرضى نزيف خارجي - نزيف من العين أو الأنف أو الفتحات الأخرى.

هل يستهدف الفيروس أعضاء معينة؟

يتسبب الإيبولا في حدوث التهاب وحمى على مستوى الجهاز ويمكن أن يؤدي أيضًا إلى تلف العديد من الأنسجة في الجسم ، إما عن طريق تحفيز الخلايا المناعية مثل البلاعم على إطلاق جزيئات التهابية أو عن طريق الضرر المباشر: غزو الخلايا واستهلاكها من الداخل. لكن العواقب عميقة بشكل خاص في الكبد ، حيث يقضي الإيبولا على الخلايا اللازمة لإنتاج بروتينات التخثر ومكونات أخرى مهمة للبلازما. تؤدي الخلايا التالفة في الجهاز الهضمي إلى الإسهال الذي يعرض المرضى غالبًا لخطر الجفاف. وفي الغدة الكظرية ، يشل الفيروس الخلايا التي تصنع الستيرويدات لتنظيم ضغط الدم ويسبب فشل الدورة الدموية الذي يمكن أن يحرم الأعضاء من الأكسجين.

ما الذي يقتل مرضى الإيبولا في النهاية؟

يؤدي تلف الأوعية الدموية إلى انخفاض ضغط الدم ، ويموت المرضى من الصدمة وفشل الأعضاء المتعددة.

لماذا ينجو بعض الناس من العدوى؟

يتحسن حال المرضى مع الرعاية الداعمة ، بما في ذلك معالجة الجفاف عن طريق الفم أو الوريد التي يمكن أن توفر الوقت للجسم لمحاربة العدوى. لكن الدراسات التي أجريت على عينات الدم من المرضى خلال اندلاع سلالة مختلفة من الإيبولا في أوغندا عام 2000 حددت أيضًا الجينات والعلامات الأخرى التي يبدو أنها تنبئ بالبقاء على قيد الحياة. كان لدى المرضى الذين تعافوا مستويات أعلى من الخلايا التائية المنشطة في دمائهم ولديهم متغيرات معينة من الجين الذي يرمز للبروتينات السطحية التي تستخدمها خلايا الدم البيضاء للتواصل. في وقت سابق من هذا العام ، وجد الباحثون ارتباطًا جديدًا بين البقاء على قيد الحياة ومستويات بروتين sCD40L الذي تنتجه الصفائح الدموية والذي يمكن أن يكون جزءًا من محاولة الجسم لإصلاح الأوعية الدموية التالفة. لاحظ المؤلفون أن علامات مثل sCD40L يمكن أن تقترح علاجات جديدة تزيد من آليات الإصلاح الأكثر أهمية للبقاء على قيد الحياة.

* تصحيح يوم 15 أغسطس الساعة 1:51 مساءً: تم تصحيح هذه المقالة لتلاحظ أن أكسيد النيتريك ، وليس أكسيد النيتروز ، يضر بالأوعية الدموية.

* ملفات الإيبولا: بالنظر إلى تفشي الإيبولا الحالي ، وهو أمر غير مسبوق من حيث عدد القتلى والانتشار الجغرافي السريع ، علم و علوم الطب الانتقالي جعلت مجموعة من الأبحاث والمقالات الإخبارية حول المرض الفيروسي متاح مجانا للباحثين وعامة الناس.


شاهد الفيديو: أمراض المناعة الذاتية وعلاجها المؤكد وبدون تدخل جراحي (قد 2022).